Jornada de radiofísica de la dosimetría interna en los procedimientos terapéuticos con radiofármacos

6 de Junio de 2016,  21:05,  Aeropuerto Adolfo Suárez Madrid-Barajas.

Aprovechando que estoy esperando a mi vuelo de vuelta, que viene con retraso,  voy a intentar hacer un resumen de la jornada científica en la  que acabo de estar,  celebrada  en el Hospital Universitario Puerta de Hierro.  Allá va.

El resumen de la jornada en una frase podrías ser: Existe la necesidad de establecer procedimientos  adecuados para realizar la dosimetría personalizada interna en pacientes con tratamientos metabólicos ante la inmediata implantación de la directiva EURATOM2013/59, y que estos tengan suficiente exactitud para permitir las prescripciones en base a la dosis impartida.   

La teoría comúnmente utilizada para determinar la dosis en un órgano no parece complicada. Pero a la hora de llevarla a la práctica clínica enseguida se hace evidente  que el camino está plagado  de dificultades técnicas y problemas debidos a las peculiaridades de cada paciente, por lo que no es de extrañar que algunos  servicios hayan desistido de hacer dosimetría personalizada. Dejadme explicaros algunas de estas dificultades al resumir brevemente cada una de las ponencias.

La Dra. Elisa Caballero nos habló sobre el estado actual del tratamiento metabólico en la práctica clínica de un servicio de medicina nuclear. Presentó  los procedimientos médicos de los tratamientos metabólicos más utilizados, como son:

• 131I para el Hipertiroidismo y el cáncer diferenciado de tiroides.
• Microesferas cargadas con 90Y para la radioembolización del cáncer  de hígado.
• 177Lu con Octreótido (análogo de la hormona somatostatina) para tumores neuroendrocrinos.
• 90Y con Ibritumomab-tiuxetan (anticuerpo monoclonal) para linfomas.
• 223Ra  para metástasis óseas.

En mi opinión , la doctora estuvo un poco a la defensiva, tal vez por presentar la postura médica en un foro con presencia mayoritaria de radiofísicos. En este contexto defendió  la prescripción de las terapias metabólicas con actividad fija o  fija en relación al peso del paciente. Como argumentos  expuso  las múltiples incertidumbres que tienen los cálculos de dosis, las incomodidades que añaden las medidas a los pacientes y sobre todo que algunos ensayos clínicos de tratamientos de 131I  habían observado una peor supervivencia en los tratamientos a los que se la había ajustado la actividad con dosimetría personalizada frente a la técnica estándar. Tanto es la poca confianza en la dosimetría personalizada que en los tratamientos de linfomas con 90Y las guías de uso del propio medicamento desaconsejan ajustar la actividad con la dosimetría del paciente.

A medida que avanzaba  la mañana la Dra. Caballero se fue sintiendo más cómoda al comprobar  que los radiofísicos somos conscientes de las limitaciones, de que algunos de  los procedimientos deben de ser mejorados para que puedan ser útiles en  la práctica clínica y al ver que se están realizando avances al respecto. Por otra parte, para conseguirlo necesitamos tiempo de gammacámara o tiempo del PET-CT, necesitamos hacer medidas de pacientes, etc., y hacer jornadas como ésta .

En la siguiente ponencia la Dra. Raquel Barquero nos presentó una propuesta de procedimiento dosimétrico con imagen plana en tratamientos tiroideos con 131I.

El procedimiento dosimétrico habitual se basa en el documento MIRD 16, pero Raquel y su equipo han detectado ciertas deficiencias o dificultades a la hora de determinar la sensibilidad de la gammacámara para el caso del 131I. Un de estas dificultades es  que el 131I tiene 3 modos de decaimiento por radiación gamma así que tenemos que utilizar 3 ventanas de energía, con lo que el proceso de calibración se complica.

En este punto proponen obtener la sensibilidad a partir de una simulación motecarlo que caracterice sobre todo el efecto del colimador, combinado  con medidas directas que den cuenta de la eficiencia del cristal y fotomultiplicadores. Este paso, junto a otros que completan todo el proceso de adquisición y determinación de dosis, se han recogido en un documento y presentado a nivel europeo como un estándar ISO, que  está en proceso de aprobación. (ISO/DIS 16644-1)

La estrella invitada de la jornada ha sido el profesor Michael Ljungberg, de la universidad de Lund, y la verdad es que no ha decepcionado. En su exposición nos hizo un repaso de todos los pasos  que hay desde la adquisición de imagen 3D en un SPECT-TC, hasta la determinación de la dosis,  pasando por la reconstrucción de la misma. Todo ello siguiendo las recomendaciones que aparecen en los documentos MIRD 23 y 24.

Me resulta imposible explicar aquí todos los problemas sin extenderme demasiado, así que enumero a continuación las ideas que me han parecido más interesantes:

• A la hora de medir la actividad de un radiofármaco no sólo es necesario medir la distribución espacial del mismo sino también su evolución en el tiempo para determinar su biocinética.
• A la hora de reconstruir la imagen de un SPECT-CT se suelen corregir los datos por varios factores, el más importante es la corrección por atenuación a través de la información que proporciona el CT.
• La generación de la imagen se realiza a través de algoritmos iterativos de ML-EM (Maximum Likehook- Expectation Maximation). Podría parecernos  que cuantas  más iteraciones mejor será la imagen o  que en el peor de los casos  nos quedaremos igual, pero parece ser que no es tan sencillo. Al aumentar el número de iteraciones mejoramos la definición de los bordes pero el precio a pagar es la introducción de ruido y se puede llegar a formar artefactos o bordes ficticios.
• Para el cálculo de la dosis a través de la actividad registrada necesitamos, evidentemente, tener en cuenta que tipo de desintegraciones se producen  y modelizar la deposición de cada uno de los tipos de radiación. Ljungberg sostiene  que para modelizar la dosis depositada por los fotones se debería usar cálculos montecarlo, aunque apunta que en el caso de los electrones se podrían usar Kernels de convolución, dado que  la ganancia en  exactitud es pequeña.

Al final de la presentación nos mostró  unas imágenes de adquisiciones a pequeña escala y alta resolución adquiridas con alta actividad en ensayos con animales espectaculares y que nos dieron  una idea de la calidad de imagen que podríamos obtener si el número de cuentas en el detector fuese mucho mayor.

La última ponencia de la mañana estuvo a cargo del  Dr. Pablo Minguez que nos habló  sobre “Dosimetría física y clínica en terapia metabólica no estándar con 177Lu, 90Y y 223Ra”.

Siguiendo las recomendaciones que aparecen en los documentos MIRD, 26, 24 y 22 respectivamente, Pablo hizo un repaso de:

• Las técnicas de adquisición y generación de imágenes más adecuadas.
• Procedimientos para estimar la dosis en el tumor y en los órganos de riesgo.
• Los esquemas de tratamientos estándar (nº de sesiones y actividad) de cada radiofármaco
• La dosis limitante en los órganos de riesgo.

Tal vez sea este último punto , la dosimetría en órganos de riesgo, el primer objetivo a alcanzar en cuanto a la dosimetría personal se refiere, dado que es más fácil calcularla y en muchos casos es el factor limitante de la actividad suministrada. Digo que es algo más sencilla calcularla porque determinar el volumen del tumor con suficiente exactitud suele ser complicado ya que normalmente sólo tenemos los datos de la imagen metabólica, mientras que en el caso de los órganos de riesgo nos podemos apoyar en otro tipo de imagen para determinar su volumen.

Pero veamos con un ejemplo como en el caso del cálculo en los órganos de riesgo, que es más sencillo, al final no lo es tanto.  En el tratamiento de microesferas cargadas con 90Y, el 90Y se desintegra por emisiones β–, con lo que no es posible obtener una  imagen con el radiofármaco. Lo que se hace es  tomar una imagen previa con 99mTc-MMA (tecnecio con macroagregados de albúmina). El macroagregado de albúmina tiene un tamaño similar a las microesferas y ambos son inertes, no tienen actividad metabólica, por lo que su distribución en el cuerpo será parecida dado que sólo está determinada por el tamaño de las partículas. Des esta forma, con la imagen obtenida con el 99MTc-MMA podemos conocer su distribución y así poder hacer dosimetría de los órganos de riesgo, en este caso de pulmón e hígado.

¡Vaya!, parece que el avión sigue con retraso, la gente parece  que se empieza a poner nerviosa y a llamar a la familia para decir que llegan tarde, espero que no tarde mucho más que mañana trabajo.  Bueno, así os puedo seguir contando…

Después de la comida, la Dra. Carmen Abad y el Dr. Tomás Arroyo, de  la Agencia Española de Medicamentos y productos Sanitarios (AEMPS), hicieron  un repaso de los controles y ensayos clínicos por los que tiene que pasar un medicamento o producto sanitario antes de ser etiquetado con la marca CE y poder ser comercializado.

Como sabréis  en una de las etapas de los ensayos clínicos se determina las dosis óptimas del medicamento, pero para el caso de radiofármacos con fines terapéuticos no estamos hablando de cuántos miligramos de principio activo se deben suministrar, lo que nos interesa es  cuántos Grays, o en los casos más simples cuántos milicurios. Entonces ¿Quién está haciendo las dosimetrías en los ensayos clínicos? Pues resulta que hay radiofísicos en los laboratorios y algún radiofísico colabora con la Agencia (AEMPS) para supervisar los procedimientos de medida de la dosis. También decir que en la página europea del medicamento se pueden ver los resultados y datos técnicos de los ensayos clínicos.

¡Ay!, necesito levantarme y pasear un poco porque se me está durmiendo una pierna. Es lo que tiene escribir con la pierna cruzada y sobre una carpeta. Pienso que tendrían que poner alguna mesa en la zona de embarque, por si a alguien le da por escribir un libro o algo así. Ya está, ¿continuamos?  

Llegó el turno  del Dr. Damián Guirado, que utilizando la radiobiología, nos presentó  conclusiones muy interesantes.

La primera es que si queremos comparar tratamientos con diferentes fraccionamientos,  e incluso con diferentes partículas ionizantes (α, β, γ), necesitamos usar la magnitud de Dosis biológica equivalente, DBE,  o BED (de sus siglas en inglés).Después, con los mismos argumentos radiobiológicos se pueden ver las ventajas de los tratamientos metabólicos, al trabajar con tasas de dosis bajas y en alguno de los casos con partículas con transferencia lineal de energía, LET (Linear energy transfer), más altas la ventana terapéutica se ensancha y las probabilidades de curación aumentan.

Pero la parte más interesante ha sido cuando nos propuso un ejercicio en el que se  habían simulado 200 pacientes. En algunos datos de adquisición de estos pacientes (concretamente en la tasa de dosis y el tiempo de semidesintegración efectivo) se le había introducido una desviación de un 20% respecto del valor real conocido, para simular las incertidumbres con la que nos podemos encontrar en la práctica clínica. La conclusión fue que necesitamos utilizar la magnitud de Dosis Uniforme Equivalente, DUE, para valorar el tratamiento. Aun teniendo un 20% de incertidumbre en las medidas de la dosimetría podemos correlacionar los resultados clínicos con la dosis uniforme equivalente y  de esta forma ajustar la dosis, o buscar fraccionamientos óptimos. Un resultado reconfortante, ¿no os parece? Te anima a intentar hacer dosimetría aunque tu hospital no tenga los mejores equipos del mercado.

¡Mira!, parece que mi avión está llegando, a ver si me da tiempo a resumir la última charla. La Dra. Natividad Ferrer hizo  un repaso de la normativa que debe cumplir las instalaciones de medicina nuclear tanto en la puesta en marcha, como durante su funcionamiento y  en su clausura. También nombró de forma general qué  trámites hay que hacer a la hora de introducir una nueva técnica en el servicio, así  como las novedades que introduce la normativa EURATOM 59/2013.

En la segunda parte de la charla el Dr. Daniel Prieto presentó  un caso práctico  de  aplicación de las directivas de protección radiológica en una técnica no estándar de medicina nuclear que se realiza en una sala y por profesionales que no están acostumbrados a manejar fuentes radioactivas no encapsuladas. El caso corresponde a la implantación de microesferas cargadas con 90Y para hacer radioembolizaciones, que se realiza en una sala de radiología intervencionista. Nos presentó los protocolos de actuación en condiciones normales como puede ser la recepción de las fuentes, realización de la técnica y la gestión de residuos, así como en posibles escenarios de emergencias. Un buen ejemplo en el que apoyarnos si se va a implantar la técnica en nuestro hospital y queremos cumplir con la normativa que pide el Consejo de Seguridad Nuclear.

Al final, en la ronda de preguntas se discutió  sobre las posibles implicaciones que tendrá la implantación de la directiva 59/2013, cuándo se realizará la transposición a la legislación española (prevista en 2018) y qué recursos humanos y tecnológicos serán necesarios. También se animó  a que se formase un grupo de trabajo en el que se pusiese en común los pasos que se están dando en cada hospital para la implantación de dicha directiva.

Os tengo que dejar, la gente ya está embarcando y ahora mismo no encuentro mi DNI. Sólo felicitar a los organizadores de la jornada, el Dr. Luis Núñez y la Dra. Raquel Barquero y al Hospital Universitario Puerta de Hierro. Ha sido un día redondo, muchas gracias.     

Para los que queráis saber más aquí os dejo una lista de artículos y recursos interesantes a los que se ha aludido  durante la jornada:

• Programa: OLINDA\EXM para el cálculo de dosis de radifármacos
• http://www.ema.europa.eu/ema/ (Agencia Europea del Medicamento)
• Directiva EURATOM 2013/59 (especialmente, el artículo 58)
• MIRD Pamphlet No. 16: Techniques for Quantitative Radiopharmaceutical Biodistribution Data Acquisition and Analysis for Use in Human Radiation Dose Estimates
• MIRD Pamphlet No. 17: The Dosimetry of Nonuniform Activity distributions-Radionuclide S Values at the Voxel Level
• MIRD pamphlet No. 20: the effect of model assumptions on kidney dosimetry and response-implications for radionuclide therapy. Wessels BW. et al.
• MIRD Pamphlet No. 22 – Radiobiology and Dosimetry of Alpha Particle Emitters for Targeted Radionuclide Therapy
• MIRD pamphlet No. 23: quantitative SPECT for patient-specific 3D dosimetry in internal radionuclide therapy.Dewaraja YK, Ljungberg M. et al.
• MIRD pamphlet No. 24: Guidelines for quantitative 131I SPECT in dosimetry applications. Dewaraja YK1, Ljungberg M. et al.
• MIRD Pamphlet No. 26: Joint EANM/MIRD Guidelines for Quantitative 177Lu SPECT Applied for Dosimetry of Radiopharmaceutical Therapy. Ljungberg et al.
• 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.
• EANM procedure guidelines for 131I-meta-iodobenzylguanidine (131I-mIBG) therapy. Giammarile F. et al.
• Long-Term Survival in Differentiated Thyroid Cancer Is Worse After Low-Activity Initial Post-Surgical 131I Therapy in Both High- and Low-Risk PatientsFrederik A. et al.
• EANM procedure guideline for treatment of refractory metastatic bone pain. Bodei L. et al.
• The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. Bodei L. et al.
• Methodology to incorporate biologically effective dose and equivalent uniform dose in patient-specific 3D dosimetry for non-Hodgkin lymphoma patients targeted with 131I-tositumomab therapy. Amro H. et al.
• Quantitative imaging of 223Ra-chloride (Alpharadin) for targeted alpha-emitting radionuclide therapy of bone metastases. Hindorf C. et al.
• Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer. Parker C. et al.
• Radioembolisation with 90Y-microspheres: dosimetric and radiobiological investigation for multi-cycle treatment. Cremonesi M. et al.
• The evidence base for the use of internal dosimetry in the clinical practice of molecular radiotherapy. Strigari L. et al.
• Biologically effective dose in fractionated molecular radiotherapy-application to treatment of neuroblastoma with (131)I-mIBG. Mínguez P et al.
• Extension of the biological effective dose to the MIRD schema and possible implications in radionuclide therapy dosimetry. Baechler S et al.
• The radiobiology of conventional radiotherapy and its application to radionuclide therapy. Dale R. et al.