Tolerancias intolerables

Pues aquí ando, dándole vueltas al asunto de la tolerancia en radioterapia a propósito de un caso, un tratamiento de colangiocarcinoma (cáncer de vías biliares). Con un CTV de 300 cc delineado con 4DCT, que se expande a un PTV de 900 cc dentro de un órgano de 1600 cc. El planteamiento, un fraccionamiento convencional, 50 Gy en 25 fracciones, y la cuestión: ¿qué distribución de dosis (histograma) aceptaremos para el hígado?. Bueno, no perdamos la calma, acudamos a la bibliografía.

En este artículo encontramos un buen resumen de valores de tolerancia. Ciertamente se trata de valores establecidos para SBRT, pero ¡eyyy! ¿y lo moderno que es?. A fin de cuentas, tenemos un modelo (al que Damián Guirado está dedicando una serie de posts muy ilustrativos y documentados) cuya validez podemos considerar demostrada (bueno, soy andaluz y por tanto exagero con frecuencia) y que nos permite extrapolar los datos obtenidos con un fraccionamiento a otro fraccionamiento distinto, siempre y cuando el tamaño de dosis por fracción no sea excesivamente grande (digamos, menor de 8 Gy). En cualquier caso, y para ser precavidos, acudiremos también al correspondiente capítulo del quantec  (la biblia agnóstica de este descreído credo) dedicado al susodicho órgano y que recopila valores para fraccionamientos estándar y SBRT.

Fijémonos en la primera referencia citada, y en los valores recopilados en la tabla 1 (para el hígado, páginas 280 y 281). Coge calculadora pues tendremos que hacer algunas cuentas (son fáciles, aunque este post está dirigido a profesionales, intentaré que un profano suficientemente friki pueda seguirlo). En dicha tabla se nos muestran las tolerancias establecidas por algunas referencias “míticas”.

¡”Joer”! hay casi más referencias que datos… fascinante… o inquietante.

Estos son los valores resumidos (separados por volumen de órgano considerado)

Lo primero que sorprende es el caos en la descripción dada en las distintas referencias. Muchos de los datos no corresponden, como es habitual, con la fracción de volumen que no debe superar un nivel de dosis dado ($latex V_D$), sino al contrario, con el valor de dosis que no debe superar un volumen prefinado que llamamos “volumen crítico” (para el hígado, muchas referencias utilizan 700 cc como volumen que deberemos evitar que reciba dosis superiores al valor elegido por los autores y esto independientemente del tamaño total del hígado, lo que no deja de ser sorprendente).

Un segundo problema es que no todos los valores se refieren a un mismo volumen del órgano. Parece obvio que, en general, un órgano “soportará” dosis más altas si éstas son administradas en un volumen menor, especialmente si se trata de un órgano “paralelo”( en el que la función se reparte en todo su volumen y lo importante será preservar un volumen funcional suficiente para que la función del órgano se mantenga). Más chocante aún es el hecho de que algunos se expresan en valores absolutos (centímetros cúbicos) y otros como porcentaje del volumen total (¿en que quedamos?, ¿da igual lo gordo que tenga uno el hígado o un hígado más grande admite irradiar más volumen? según este estudio el volumen del hígado es de 23 cc por cada kilo de peso corporal, es decir, si pesas 75 kilos, unos 1750 cc para el hombre, algo menos en la mujer, 1500).

Esto significa que en promedio 50% de volumen son unos 800 cc, y V-700 son… ¡900 cc! casi lo mismo. Creo que en buena aproximación podemos unir en un solo conjunto los datos para 700 cc y para 50% del volumen hepático y tendremos así una buena colección de puntos para esa fracción de volumen (como veremos, dadas las incertidumbres implicadas adoptar esta aproximación está justificado).

Lo siguiente que observaremos es que los datos no hacen mención a una cuestión importante: ¿de qué riesgo estamos hablando? (para otros órganos, algunos de los datos sí reflejan qué número de pacientes superó la restricción de dosis impuesta, y cuántos de ellos mostraron el efecto, es decir, podemos estimar qué porcentaje de pacientes que superan ese valor de dosis en el órgano presentarán el efecto, y digo estimar pues será un porcentaje con mucha incertidumbre, dado el pequeño número de pacientes irradiados en estos estudios y el aún menor número de pacientes que muestran el efecto). No nos preocuparemos del tiempo de observación y consideraremos que en todos los estudios fue suficiente, ya que el daño radioinducido que generalmente nos ocupa ocurre en un plazo medio (entre una semana y tres meses después de concluir la radioterapia). Asumiremos que estamos hablando de lo que llamamos 5/5, es decir, que el 5% de los pacientes que superan esas tolerancias presentarán el efecto (daño hepático) antes de cinco años. Tampoco se habla del grado en que el efecto aparece, es decir, su gravedad. Para el caso de daño hepático radioinducido (RILD por sus siglas en inglés) se suele hablar de grado 3 a 5 (lo cual a efectos clínicos significa una gran variabilidad, que puede incluso asociarse a la muerte por fallo hepático).

El cuarto problema es que estos valores se establecen, como puede verse, para distintos esquemas de fraccionamiento. Algunos son valores administrados en una fracción (de un golpe, que dijéramos), otros en 3 golpes, otros en 5 y otros en 6. El lector, sin ser experto, puede imaginar que cuanto más repartamos en el tiempo la dosis de radiación más dosis podremos dar sin llegar a lesionar (pruebe el lector a beber toda la cerveza de la semana en una sola tarde y ya me cuenta). Bueno, este problema no lo es, o no lo es demasiado, para el profesional, que conoce el modelo radiobiológico lineal-cuadrático (y si no es así, ya puedes pasar por este post, el que le sigue y los que le seguirán), el cual nos permite obtener la equivalencia entre dosis administradas con diferentes dosis por fracción, a través de lo que llamamos Dosis Biológica Equivalente (sí, ya, Fowler la llama Dosis Biológica Efectiva, pero yo en eso estoy con mi amigo Damián Guirado y prefiero mantener el nombre que le hemos dado aquí toda la vida):

 $latex DBE=n \cdot d \cdot ( 1+ \frac{d}{\alpha / \beta} )$

donde $latex n$ es el número de fracciones, $latex d$ es la dosis por fracción, $latex D$ es la dosis total, producto de $latex n$ y $latex d$,  y $latex \alpha / \beta$ es un parámetro que se obtiene… ¡observando la equivalencia entre distintos fraccionamientos! (hay otras formas de obtener el valor de ese parámetro a partir de experimentos “fundamentales” in vitro, estudiando las curvas de supervivencia de las estirpes celulares, pero los valores así obtenidos no suelen ser útiles en la clínica, pues es imposible tener en cuenta en el laboratorio toda la complejidad de la respuesta de los tejidos y órganos en vivo, como ya se ilustró en este post de DG).

Bueno, vamos al lío. Aunque tenemos valores de $latex \alpha / \beta$ ”clásicos”, no seamos excesivamente “carcas” (aunque la edad pesa, para que negarlo), ¡abramos nuestra mente! (pero como decía Feynman, cuidado que no se te caiga el cerebro) y exploremos esta información sin caducos “prejuicios” observacionales (espero que el lector capte toda la ironía de esta última frase). Para analizar hasta qué punto son compatibles entre si los valores suministrados por esas referencias, utilizaremos la representación de dosis recíproca que ya introdujo Damián Guirado en su post, representando el inverso de la dosis total ($latex 1/D$), frente a la dosis por fracción ($latex d$) asumiendo un valor constante de la $latex DBE=DBE_{ref}$ (pues se supone que estamos hablando en todos los casos de un mismo nivel y proporción de efecto biológico final y por tanto de fraccionamientos equivalentes), lo que nos permitirá escribir la ecuación siguiente

$latex \frac{1}{D} = A + B\cdot d$

que corresponde a una recta y donde

$latex A=\frac{1}{DBE_{ref}}$

$latex B=\frac{1}{DBE_{ref}\cdot \alpha / \beta}$

¡Anda! el cociente $latex A/B$ nos suministrará directamente el valor del parámetro $latex \alpha / \beta$… ¡no corras, papá!

Bueno, sin más dilación representemos los datos de esta tabla para que emerjan en todo su esplendor esas rectas que nos demostrarán la coherencia de todos esos valores…

Aquel triste y solitario rombo celeste allí arriba corresponde al dato mostrado al final de la tabla, para un volumen preservado del 70% del órgano, es decir, debemos entender que se trata de $latex V_{2.5}$=30%. El punto es tan disonante con el resto del conjunto que no tenemos más remedio que ir a la referencia original, que está en la red a libre disposición aquí, y mirar la tabla 2. Una vez leído descubriremos que ¡no se trata de un estudio de tolerancia!, lo que los autores describen es un criterio de planficación, es decir una imposición a sus planes de tratamiento que pueden permitirse al tratarse de tratamiento de páncreas. Es un “estado del arte”. Por supuesto, no tienen ni un caso de RILD. Olvidemoslo pues. Lo mismo puede decirse del otro punto extraído de este “estudio”, el otro rombo del gráfico (5, 0.2). Tampoco lo consideraremos.

Algo similar tenemos para el siguiente dato (referencia aquí) por encima de la tendencia general (rombo rojo), el cual corresponde a una tolerancia de 7 Gy en fracción única para el 50% del volumen. También corresponde a un criterio de planificación y no lo tendremos en cuenta.

Así las cosas nos quedamos con los puntos correspondientes a dosis media extraídos de QUANTEC (círculos rojos), los puntos para V-700 cc (cuadrados morados), los correspondientes a 50% salvo los ya excluidos (asteriscos azules), y los de 30-35% (círculos naranjas). En el gráfico se muestran los datos y los ajustes para dosis media (línea roja), V-700 (línea fucsia discontínua) y 30-35%, línea naranja, así como el ajuste conjunto de los datos de dosis media y V-700 (línea verde). No se muestra el ajuste para los datos de 50%, que resulta una recta de muy pequeña pendiente (el ajuste está muy condicionado por el dato correspondiente al valor más alto de dosis por fracción de ese conjunto y da como resultado un valor de 13 para el parámetro $latex \alpha / \beta$, al que tampoco podemos dar mucha credibilidad). La regresión para los datos 30-35% (puntos naranajas) carece de sentido, al dar una ordenada en el origen significativamente negativa.

Las rectas correspondientes a diferentes fracciones de volumen son en general distintas, y así debe ser, pues las dosis de tolerancia serán mayores cuando consideramos volúmenes irradiados menores, pero todas las rectas deberían representar a una misma respuesta biológica, es decir, un mismo valor de $latex \alpha / \beta$. El valor de este parámetro depende del órgano en primer lugar y, para un órgano dado, dependerá del efecto biológico considerado, por supuesto, pero según el paradigma vigente, no dependerá del volumen considerado, pues el volumen entra en el modelo de forma explícita e independiente. Para representar un mismo valor de ese parámetro, estas rectas deberían cortarse en un punto del semieje negativo horizontal, pues por equivalencia de triángulos solo de esta forma todas ellas mostrarán un mismo cociente entre la ordenada en el origen y la pendiente, cociente que es, recordemos, el valor de $latex \alpha / \beta$. Pero es obvio que estas rectas no se cruzan en un punto tal.  Deberemos aceptar, resignados, que la coherencia de estos datos deja mucho que desear. Difícilmente podremos dar a cada uno de estos tres grupos de estudios un valor independiente. Y difícilmente podremos, a partir de ellos, establecer un valor de tolerancia tan estricto que nos permita distinguir entre los histogramas, muy similares, que generalmente resultan de planes de tratamiento suficientemente optimizados y de los finos reajustes que realizamos cuando intentamos “encajar” un plan con las tolerancias establecidas.

Solo tenemos una manera de paliar estas diferencias y conseguir que emerja de estos datos un modelo significativo y biológicamente plausible: ignorar que se refieren a diferentes volúmenes e intentar aglutinarlos, cuanto podamos, en un solo conjunto de datos, realizando la regresión lineal de todos ellos (dosis media, volumen 50 % y V-700 cc, conjuntamente). La línea verde del gráfico anterior es el resultado de este ajuste.

Representemos de nuevo los datos para V-700 cc y para dosis media, en una escala natural, es decir, dosis total (D) frente a dosis por fracción (d).

Se muestran de nuevo los ajustes para las dos series y el ajuste de todo el conjunto (que en esta escala «natural» ya no son lineales, por supuesto). El ajuste para dosis media suministra un valor de $latex \alpha / \beta$ de 0.6, y el de V-700 cc es incluso negativo (aunque por poco), lo que como ya hemos dicho carece de sentido. Pero lo cierto es que el conjunto es suficientemente coherente, y no menos que cada grupo por separado. El ajuste del grupo completo suministra un valor de $latex \alpha / \beta$ de 1.6, lo cual, siendo un valor muy bajo, es compatible con los convencionalmente aceptados (entre 2 y 3). Pero si además tenemos en cuente que, como el mismo QUANTEC recomienda, debemos distinguir el caso de cáncer hepático (hepatocarcinoma) del caso de metástasis hepáticas (siendo el primero más limitante por tratarse de un hígado ya enfermo de partida), la eliminación de los puntos correspondientes a cáncer hepático en la serie de dosis media suministra un valor de $latex \alpha / \beta$ algo más alto (0.9), pero reduce el valor del parámetro para el ajuste conjunto de ambas series. Como vemos en el gráfico ambos ajustes son muy similares.

Un valor tan bajo de $latex \alpha / \beta$ significa que la tolerancia aumenta significativamente al reducir la dosis por fracción. El punto negro representa el cálculo, a partir de este último ajuste, de la dosis tolerable administrada en 25 fracciones, que según este ajuste resulta ser de 38 Gy (25 fracciones de 1.52 Gy).

Cuestión aparte es entender, y justificar, por qué los valores de tolerancia para la dosis media, la dosis para 50% del volumen y la dosis para V-700 cc son “tan” coherentes. Ya hemos justificado en parte que el volumen 50 % es muy similar al V-700. ¿Y la dosis media?. Bueno no puede ser una regla general y dependerá de la forma concreta del histograma, pero tampoco parece descabellado pensar que la dosis que abarca el 50 % del volumen sea, aproximadamente, la dosis media. Dejo para el debate, si a los lectores apetece, ejemplos que ilustren hasta que punto son similares o diferentes estos valores, en distintos tipos de histogramas realistas. El asunto de la profunda correlación entre los diferentes índices descriptivos de los histograma de dosis, cuando tratamos con ensayos que implican grupos de pacientes muy homogéneos (misma patología, misma técnica de tratamiento), es una de las razones de la diversidad de criterios reflejada en la bibliografía.

Creo que un simple vistazo a la colección de datos nos evidencia la gran incertidumbre que los mismos tienen (aunque no se represente, como es costumbre) y que así, a ojo, podemos estimar en aproximadamente en un 15-20% sin temor a exagerar, lo que significa 5 Gy (arriba o abajo) para un valor de tolerancia de 30 Gy. Puede resultar sorprendente que de tal disparidad seamos capaces de obtener un modelo que concuerda razonablemente bien con lo que nuestros paradigmas radiobiológicos nos sugieren. Tal vez no sea sino un artefacto de esos mismos paradigmas. Pero creo que podemos aplicar aquí una versión particular (de hecho muy particular) del teorema del límite central y decir: Si tus datos no son buenos, al menos que sean muchos.

Por eso, aun pecando de cierta subjetividad, ejercicios como el realizado aquí resultan necesarios para al menos hacernos una idea de lo elásticos que debemos ser a la hora de interpretar esas tolerancias y no caer en la tentación de considerarlos de una forma dogmática. Reducir unos pocos puntos porcentuales la dosis media en un órgano crítico puede significar horas de trabajo cuando partimos de un tratamiento ya suficientemente optimizado. Tan importante como saber plantear un tratamiento y optimizarlo es saber cuando el proceso de optimización debe darse por concluido. Una decisión tan crítica no puede limitarse a mirar un valor tan incierto en una tabla y considerarlo como el criterio definitivo de terminación, más aún cuando sabemos que en muchos casos esa reoptimización pasa por reducir la cobertura del volumen de planificación.

CODA: no pueden servir estos ejercicios, por supuesto, para abandonar algunos criterios de tolerancia que hemos venido utilizando a la luz de la experiencia, pero deben servir, al menos, para que asumamos que estos valores tienen incertidumbres significativas que no podemos ignorar y que no pueden, por tanto, ser considerados barreras inquebrantables en nuestro diario quehacer. Necesariamente deben ser reinterpretados, caso a caso, plan a plan, para encajarlos en las particulares necesidades de cada paciente.