Tempus fugit. A vueltas con las interrupciones en radioterapia

En la radioterapia fraccionada del cáncer, las interrupciones no programadas son acontecimientos adversos y muy frecuentes que reducen la capacidad curativa de los tratamientos.

Lo dicho en la frase anterior es, con mayor o menor grado de concreción, conocido por todos los que practican la radioterapia. Una interrupción es un acontecimiento adverso porque prolonga el tiempo total de tratamiento, lo cual permite una mayor proliferación de esas células cancerosas que la radioterapia pretende eliminar. Éstas se producen, fundamentalmente, por las averías o mantenimientos de los equipos, por las fiestas y por los efectos secundarios de los tratamientos. Los dos primeros motivos suponen un 85% de las paradas.

Esta afirmación inicial, que en realidad son dos, tiene como intención primera provocar al lector. Asociémosla a cantidades; reduciremos así su vaguedad y los recelos, eso espero, que haya podido suscitar en los que leen con sentido crítico.

En lo que respecta a la proporción de interrupciones, el último informe del Royal College of Radiologists (RCR) británico –una referencia fundamental para todo el que se interese por este asunto– cita un estudio prospectivo de la Scottish Radiological Society en el que se indica que el 66% de los pacientes interrumpen su tratamiento, así como uno dirigido por el propio RCR que muestra un 63% de tratamientos interrumpidos en el caso de los cánceres de cabeza y cuello. En nuestro entorno estos números son mayores: un estudio realizado sobre 2052 pacientes entre los años 2007 y 2008 para tres hospitales andaluces, mostró que el 83% interrumpió su tratamiento al menos una vez, mientras que el 63% lo hizo al menos dos. La prolongación del tiempo total de tratamiento que suponen estas interrupciones es, en números redondos y para los cánceres de cabeza y cuello, de una semana. Es interesante que retengamos este dato.

A pesar de lo dicho, no es fácil encontrar detalles sobre la situación en los hospitales españoles –de otros muchos países tampoco–. No hay publicaciones reseñables en revistas y casi toda la información disponible procede de comunicaciones en congresos. Por ejemplo, en el pasado congreso de la Sociedad Española de Física Médica (SEFM), celebrado en Cáceres en 2013, se presentaron tres comunicaciones sobre interrupciones: dos versan sobre herramientas informáticas para implementar métodos de compensación, mientras que otra muestra un análisis estadístico y un procedimiento para la gestión de estas interrupciones. Desgraciadamente hay, además, una publicación frustrada de un trabajo del Grupo de Radiobiología de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica, titulado Results of a Spanish Survey on Methods for compensating for unscheduled treatment interruptions, que, sin embargo, sí fue presentado al congreso que la SEOR celebró en Castellón en el año 2009. Así que no debe extrañarnos que los autores interesados por este asunto no sepan a qué atenerse cuando deben comparar sus resultados o métodos con los de otros colegas.

Una forma optimista de ver lo anterior es la siguiente: sobre la repercusión de las interrupciones y su gestión en la radioterapia fraccionada no se publica porque se trata de algo bien conocido y “resuelto” en la práctica clínica. Aunque seamos propensos a pensar de este modo, es difícil que lo sigamos haciendo después de hablar con colegas interesados por las interrupciones; sobre todo si han tratado de aplicar sus ideas en el quehacer de la unidad de radioterapia en la que trabajan. Así, la cuestión de las interrupciones aparentemente preocupa, pero no parece que esta preocupación lleve más allá de su expresión en reuniones científico-profesionales. Permítanme en este punto adoptar el peor de los supuestos: ¿acaso es que, en el fondo, no nos creemos que las interrupciones sean tan perjudiciales como parece? Y ahora es el momento de ver, como se anunciaba al principio, que una interrupción es un acontecimiento adverso en el desarrollo de un programa de radioterapia; también de cuánta adversidad estamos hablando.

Los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello son el ejemplo más importante y mejor estudiado en el caso de las interrupciones, así que, por ahora, hablaremos de ellos. Hay bastantes estudios retrospectivos, la mayoría hechos hace dos décadas, que muestran una disminución de la probabilidad de control tumoral del 10% por semana de prolongación del tiempo total de tratamiento. En los estudios retrospectivos se examinan historias clínicas de individuos que recibieron su tratamiento en el pasado, y que no estaban incluidos en un programa para estudiar la cuestión que llevó a consultarlas más tarde. El carácter no experimental de estos estudios los hace endebles y cabría poner en duda sus conclusiones –una buena praxis científica exige hacerlo–. Por otra parte, no es posible, por razones éticas, hacer ensayos clínicos aleatorios sobre este particular. Afortunadamente, tenemos otra forma de abordar este problema: la simulación.

Es posible generar un gran conjunto de tumores en un ordenador para los que se establezcan aleatoriamente varias de sus características fundamentales: tamaño, cinética de proliferación y radiosensibilidad. También puede someterse a esos tumores, en este laboratorio virtual que es la computadora, a un esquema fraccionado de radioterapia con una dosis total y dosis por fracción concretas: cada fracción de la dosis producirá la muerte de un determinado número de células y, entre cada dos fracciones consecutivas, las que hayan sobrevivido se multiplicarán. Ambos procesos seguirán también los dictados de las leyes de probabilidad. En el tratamiento de cada tumor virtual podemos introducir demoras en el comienzo de la radioterapia o interrupciones de su desarrollo. Naturalmente, y si deseamos hacer experimentos computacionales que arrojen resultados aprovechables, tendremos que emplear características y distribuciones de probabilidad realistas. Para esto, a pesar de sus limitaciones, disponemos de los estudios retrospectivos: cada conjunto de pacientes nos ofrece datos sobre distribuciones de las dosis totales, dosis por fracción, tiempos de espera, interrupciones, tiempos de recidiva y proporción de pacientes curados, entre otras. Si conseguimos reproducir los resultados de esa muestra real de pacientes introduciendo, además de las ya conocidas, las distribuciones adecuadas de las variables que no son directamente observables, como el tamaño tumoral y la cinética de proliferación, tendremos un medio para estudiar el efecto de las variables que nos interesan despojando más tarde a la simulación de toda variabilidad que no sea esa que estudiamos. En las figuras 1 y 2 se muestra un ejemplo de todo esto. Detengámonos un poco en ellas.

En la figura 1 puede verse la evolución del número de células de un tumor desde la cirugía y tras la aplicación de un esquema de tratamiento que no consigue destruirlas todas; después de algo más de 500 días, el tumor crece lo suficiente y se hace detectable recidiva. El contenido celular tras la cirugía y el que hace manifiesto un tumor para los procedimientos diagnósticos usuales deben estimarse por procedimientos indirectos que no describiré aquí.. Si hacemos esto con un número elevado de tumores tendremos la simulación descrita. La figura de la derecha muestra un detalle en el que se aprecia lo que ocurre durante la radioterapia; en particular puede verse el efecto de los fines de semana en la proliferación celular –los fines de semana son necesarios para la recuperación del tejido sano irradiado, a pesar de que las células tumorales proliferan en este tiempo, pero no hablaremos de este asunto ahora–.

Figura 1

En la figura 2 se muestran los resultados clínicos de un estudio de Suwinski y sus colaboradores, realizado sobre una muestra de 863 pacientes con cánceres de cabeza y cuello, para el efecto de la demora en el comienzo de la radioterapia tras cirugía, tan frecuente debido a las listas de espera –círculos rojos–. También el resultado de 15 simulaciones y sus incertidumbres –que corresponden a 2 desviaciones típicas–, con exactamente ese número de pacientes, y que hemos realizado con los datos que amablemente nos proporcionó Suwinski –cuadrados blancos–. Por último, se muestra el efecto de eliminar de las simulaciones las interrupciones de la serie real de pacientes –cuadrados azules, no se indican ahora las incertidumbres para aliviar el gráfico–.

Figura 2

Una de las primeras cosas que nos llama la atención de la figura 2 es la incertidumbre que cabe esperar de los datos obtenidos del estudio Suwinski y sus colegas, y que la simulación nos proporciona de un modo directo. El estudio clínico, que emplea los métodos usuales de la estadística para estos casos, no puede realizar una estimación adecuada de las incertidumbres asociadas a estos datos, y por eso los autores no las muestran en su trabajo. A pesar de que 868 pacientes puede parecer un número suficiente para un estudio clínico, la simulación demuestra que es pequeño para conocer el efecto de la demora sobre el efecto de la radioterapia: habida cuenta de las incertidumbres que cabe esperar, son posibles conjuntos de datos que muestren desde un efecto nulo hasta una importante influencia de la demora en la probabilidad de control. Con la simulación hemos obtenido una pérdida de probabilidad de control del 0.1% por día de retraso en el inicio de la radioterapia. Estos valores son un orden de magnitud menores que los determinados para el efecto de las interrupciones: si no se hubiesen producido interrupciones, y para los tiempos de demora que pueden verse en la figura, tendríamos entre el 6.5 y el 9.2% de variación absoluta en la probabilidad de control. Esta importante influencia de las interrupciones en el efecto final de la radioterapia para pacientes de cabeza y cuello, explica por qué ha sido indicada por los estudios retrospectivos a pesar de sus deficiencias.

En definitiva, tanto los estudios retrospectivos como las simulaciones nos muestran, de manera obstinada, un 10% global en el margen de mejora que tenemos para la curación de cánceres de cabeza y cuello mediante la radioterapia. Creemos que este valor es semejante para otras patologías; puesto que otros tumores epidermoides, como los cánceres de cuello uterino, se comportan de manera semejante. Incluso para tumores que antes creíamos de muy lenta proliferación, como el de próstata, parece que el tiempo influye de modo importante a tenor de los estudios más recientes.

Creo que no es necesario reunir más pruebas sobre el efecto de las interrupciones en nuestros pacientes para afirmar que son acontecimientos adversos que, en determinados casos, podrían calificarse de desastrosos. No sabemos qué está pasando en nuestros hospitales con este asunto, aparte de que es algo que interesa a todos en general, y podríamos lamentarnos por no haber hecho nada hasta ahora; sin embargo, podemos aferrarnos al optimismo que ha de producirnos pensar que tenemos un margen del 10% para mejorar los resultados de nuestros tratamientos.

Las interrupciones no pueden evitarse. Los esfuerzos de los profesionales que practican la radioterapia –que tienen muy poco valor si no son de cada equipo al completo– deben encaminarse a desarrollar una política de gestión adecuada que limite sus efectos. Quizás ese 10% es una cifra inalcanzable en la práctica clínica; sin embargo, con una buena gestión podría llegarse a un fantástico 5%. ¡Un 5% de posible mejora en oncología con una inversión mínima en recursos! Tendríamos que andar como locos tras ella.

Son inevitables en un artículo como este el lenguaje técnico y la necesidad de aportar datos con cierto rigor; si, a pesar de ello, algún lector que no sea profesional de esta área ha llegado hasta aquí, le animo a que plantee cuantas dudas le hayan surgido. Naturalmente, también a mis colegas, pues echarán de menos algunos de esos datos y detalles que me he permitido no incluir.