La respuesta en Radioterapia

Hasta el momento la radioterapia se prescribe sin tener en cuenta las potenciales diferencias individuales en radiosensibilidad de los tumores y el paciente. Sin embargo, hay evidencia que sugiere que las diferencias individuales en la radiosensibilidad inherente existen y por lo tanto la comprensión de su base biológica podría afectar significativamente al modo en que la radioterapia clínica se practica.

El desarrollo de un Ensayo Clínico satisfactorio para predecir la respuesta a la Radioterapia es un objetivo prioritario en la Oncología Radioterápica. Este desarrollo podría mejorar la selección de pacientes a incluir en Protocolos de tratamiento con radioterapia (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=18376382) Los datos actuales sugieren que ‘predecir’ la respuesta clínica a la radioterapia es posible. Desarrollar y cumplir esta afirmación dependerá de la capacidad de identificar las variables que definen la respuesta a la radioterapia clínica. Un análisis predictivo exitoso es clave para el desarrollo de estrategias de tratamiento personalizadas.

Aproximadamente en el 25% de los casos la radioterapia falla en el control loco-regional de la enfermedad y por otro lado provoca un daño severo crónico (secuelas) en un 10% de los supervivientes. Tenemos claro que la dosis total al tumor está limitada por la tolerancia de los tejidos sanos circundantes a nuestro volumen diana, por tanto deberíamos encontrar la forma de seleccionar mejor a los pacientes que necesitan un tratamiento con radioterapia y no solo confiar en la tecnología cada vez más avanzada y en continuo desarrollo. No todos nuestros pacientes van a manifestar la misma respuesta y tolerancia al tratamiento radioterápico. Manejado de forma estadística poblacional tenemos unos valores de dosis-respuesta que pueden no coincidir con nuestro paciente individual. Este paciente puede destacar por una radiosensibilidad extrema. Esto ocurre con los portadores de algunas mutaciones genéticas, como la del gen ATM (Ataxia-Telangiectasia) que contraindicaría un tratamiento estándar con radioterapia, lo mismo sucede por el otro extremo, el de la de la radioresistencia.

En la actualidad las nuevas técnicas de tratamiento que vienen de la mano de las nuevas tecnologías permiten alcanzar mayores dosis totales al volumen planificado (PTV) con un ‘volumen tratado’ (TV) menor. Es importante identificar la forma, tamaño y posición del TV en relación con el PTV por varias razones. Una razón es para proporcionar información y evaluar las causas de recidivas locales (dentro o fuera del PTV) porque entre las causas de fallo o recidiva local podemos citar: áreas intratumorales más radioresistentes (p.e. áreas hipóxicas), extensiones microscópicas en margen de CTV-PTV o áreas del tumor infradosificadas que podrán ser resueltas con el uso de imágenes metabólicas o con técnicas de escalada de dosis. Por otro lado un PTV o ‘Setup’ incorrectos también obligarían a una solución del tipo imagen 3D/4D que tenga en cuenta el movimiento del CTV.

Las diferentes técnicas de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y guiada por imagen (IGRT) producen un mayor volumen irradiado a bajas dosis, que en terminología del ‘ICRU Report 83’ es evaluado con otro concepto denominado Volumen Remanente a Riesgo (RVR) que es el resultado de sustraer al volumen corporal todos los demás volúmenes delimitados, tanto los de los órganos de riesgo como los relacionados con el tumor a tratar. Esto podría ocasionar según algunos autores un mayor riesgo de segundos tumores sobre todo en pacientes infantiles o muy jóvenes, pero realmente lo que la IMRT hace es redistribuir la energía que se deposita, de forma que la dosis media fuera del tumor queda aproximadamente igual. Por consiguiente la dosis integral al paciente queda más o menos constante en comparación con otras técnicas de radioterapia conformacional.

A la hora de evaluar la calidad de un plan de tratamiento, hoy día es ampliamente reconocido que los criterios de Dosis-Volumen, que no son más que medidas de sustitución de la diversidad de la respuesta biológica, deben ser sustituidos por los índices biológicos con el fin de que el proceso de tratamiento refleje mejor los objetivos clínicos de la Oncología Radioterápica. Sin embargo, debido a diversas limitaciones, tales como las de los modelos y parámetros disponibles del modelo, la comprensión incompleta de la respuesta biológica a la dosis, y los datos clínicos inadecuados, el uso de un sistema de planificación de tratamiento con base biológica (BBTPS) representa un importante cambio de paradigma y puede ser potencialmente peligroso.

El Grupo de Trabajo 166 de la AAPM (American Association of Physicists in Medicine) realizó en el 2012 una serie de recomendaciones y precauciones a tener en cuenta a la hora de aplicar en la clínica los modelos de base biológica basándose en el análisis de tres sistemas de planificación de tratamiento comerciales que incorporan tal posibilidad. Lo que parece claro a estos autores es que los criterios de optimización basados en modelos biológicos son potencialmente más versátiles y directamente asociados con los resultados del tratamiento que los basados en parámetros de Dosis-Volumen. Un paso intermedio y recomendado por este grupo de trabajo es el uso de la EUD (dosis uniforme equivalente) descrita por Niemierko en 1997.

Una ventaja de la EUD es su simplicidad, ya que tiene solamente un parámetro ajustable y fácilmente diferenciable, lo cual es importante para la optimización de IMRT. Además, el mismo formalismo es aplicable tanto a tumores como a OAR (órganos de riesgo). La EUD mimetiza la respuesta biológica a la dosis más estrechamente que las relaciones dosis-volumen. Se han descrito Funciones de Costo basadas en EUD (Funciones Objetivo) para la optimización de los cálculos en IMRT por autores como Wu, Mohan, Niemierko y Schmidt-Ullrich.

En resumen,  podríamos decir que tenemos un volumen de conocimiento en ciencias básicas lo suficientemente desarrollado como para poder ir transformándolo en hipótesis clínicas. El conocimiento íntimo de la variabilidad individual nos descubre los motivos por los que ‘las mismas enfermedades’ que afectan a una población de pacientes son ‘enfermedades únicas’ en cada paciente concreto. Poder anticipar una posible respuesta a un tratamiento oncológico es hoy posible en ciertos tumores donde se conocen algunas de sus mutaciones genéticas más prevalentes. La expresión genética o resultado de esa mutación se convierte en una ‘diana terapéutica’ contra la que un fármaco puede actuar de forma selectiva. También vamos conociendo las ‘dianas terapéuticas’ relacionadas con los cambios que produce la radiación tanto en el microambiente tumoral como en el interior de las células. El peso que pueda tener esa variabilidad en la aplicación de un tratamiento ‘no estándar’ que difiera significativamente del que se prescribe a un colectivo de enfermos con la ‘misma enfermedad’ es a lo que tenemos que responder. Todo ello no nos puede hacer olvidar que finalmente el paciente, que deberá ser tratado con radioterapia en cualquiera de sus variantes , lo hará después de una indicación por parte de un oncologo radioterapico y una planificación por parte de un radiofísico hospitalario (entre otros profesionales participantes) que deben tener un nivel de  ‘cultura radiobiológica’ similar para que el objetivo final se cumpla: una alta probabilidad de control tumoral sin secuelas importantes para nuestros pacientes. Usar un índice como la EUD, o cualquier otro permitiría avanzar en algo de lo que todavía adolecen en mi opinión muchos de nuestros estudios: la comparación entre instituciones y la reproducción de los resultados. También el registro de toxicidades y de respuesta final nos haría avanzar en nuestro conocimiento.

Parafraseando: ‘El Registro del Cáncer juega un papel central en todos los aspectos del tratamiento y control del Cáncer’ (Muir et al. 1985)