Sumario:
Durante mucho tiempo se ha pensado que sólo las células irradiadas pueden sufrir daños cuando la radiación ionizante atraviesa un tejido vivo, ya que estos daños serían una consecuencia de los cambios químicos producidos por la radiación en el interior de la célula, especialmente en el ADN. Pero hoy se sabe que esto no es […]
Durante mucho tiempo se ha pensado que sólo las células irradiadas pueden sufrir daños cuando la radiación ionizante atraviesa un tejido vivo, ya que estos daños serían una consecuencia de los cambios químicos producidos por la radiación en el interior de la célula, especialmente en el ADN. Pero hoy se sabe que esto no es cierto del todo, y que otras células cercanas (o no tan cercanas) pueden sufrir los mismos efectos aunque no hayan sido alcanzadas por radiación directa ni dispersa. Muchos consideran que esto supone todo un “cambio de paradigma” en radiobiología.
Pero no hablamos del último descubrimiento publicado en Science o Nature, ni de algo que se haya probado únicamente en circunstancias muy especiales con alguna exótica línea celular extraída de un gusano de Madagascar. Aunque no se mencione en muchos libros de texto ni en los cursos elementales sobre radiaciones, es un hecho conocido desde hace años, observado en condiciones de irradiación diversas y con distintos tipos de células. En la actualidad es objeto de una intensa investigación, y podría tener implicaciones en protección radiológica y radioterapia. Los mecanismos no se entienden completamente, pero se sabe que en muchos casos las células irradiadas emiten señales químicas que alteran el funcionamiento de sus vecinas. Estas alteraciones pueden ser muy diversas, habiéndose observado cambios en la expresión génica, mutaciones, muerte celular programada, incremento de la radiorresistencia e incluso aumento de la invasividad de algún tipo concreto de tumor.
Las primeras referencias a efectos indirectos de la radiación sobre células no irradiadas aparecieron en el contexto de la radioterapia. Desde mediados del siglo pasado se viene observando, en experimentos con animales y de forma más esporádica en la práctica clínica, que algunos tejidos que no son atravesados por los haces de radiación a veces responden como si también fueran irradiados. En 1953 Robin Mole bautizó este fenómeno con el nombre de “efecto abscopal”, derivado del latín ab (fuera de) y scopos (blanco, diana). Se ha descrito por ejemplo que al irradiar una metástasis a alta dosis por fracción con intención paliativa, ocasionalmente se produce una regresión de todas las metástasis, incluso las que se encuentran lejos de la zona irradiada. En otros casos el efecto se manifiesta de manera indeseable, como un tipo raro de neumonitis que puede aparecer al irradiar una porción de pulmón y que se extiende fuera de la zona de tratamiento incluso al pulmón no irradiado. Pero el efecto abscopal es infrecuente en la clínica, por lo que durante mucho tiempo se le prestó poca atención, ya fuera por escepticismo o por considerarlo como algo anecdótico sin interés práctico.
Así mismo, desde la década de los sesenta distintos trabajos han comunicado que el plasma sanguíneo de personas irradiadas produce un aumento de las aberraciones cromosómicas en leucocitos procedentes de individuos sanos. Esto se observó con supervivientes de las bombas atómicas (hasta tres décadas después de la explosión), con víctimas de accidentes radiológicos y con pacientes de radioterapia. Sin embargo tampoco parece que estos trabajos tuvieran inicialmente mucha repercusión en la literatura sobre biología de la radiación.
Las cosas empezaron a cambiar en la década de los noventa cuando los biólogos que estudiaban el efecto de las radiaciones en cultivos in vitro comenzaron a encontrar evidencias más directas de que estos efectos no se limitaban a las células irradiadas. El punto de inflexión lo marcó un artículo de 1992 en el que Nagasawa y Little informaban de que al aplicar radiación alfa de baja intensidad a un cultivo celular observaron efectos sobre los cromosomas en el 30% de las células, cuando según sus cálculos sólo un 1% de las células del cultivo habían sido atravesadas por alguna partícula alfa. Otros grupos se lanzaron a investigar el fenómeno con distintas aproximaciones experimentales y empezó a conocerse en la literatura sobre radiobiología como efecto bystander (espectador). Algunos investigadores han estudiado el asunto usando microhaces para irradiar de forma controlada células individuales, mientras otros lo han hecho con experimentos de transferencia de medio, en los que se irradian células in vitro que se separan después de su medio de cultivo para transferirlo a otras células no irradiadas. Se ha comprobado así que el efecto puede producirse aunque no haya contacto entre las células, pero no se presenta con la misma intensidad en todos los tipos celulares (de hecho, no siempre se presenta).
También se han hecho experimentos in vitro que intentan replicar hasta cierto punto las condiciones de irradiación de un tratamiento de radioterapia. En estas experiencias se irradian cultivos celulares de forma no homogénea con un acelerador lineal clínico, comparando después los efectos observados en las zonas de alta y baja dosis en dos situaciones diferentes: cuando las células pueden comunicarse libremente entre sí, y cuando esta comunicación se inhibe químicamente o se impide por una barrera física que separa las zonas con distinta dosis. La mayoría de los trabajos indican que cuando se permite la comunicación celular, las diferencias de supervivencia entre las zonas de alta y baja dosis son menores, como si el efecto biológico estuviera más “difuminado” que la distribución de dosis física.
Aunque ya nadie duda de que exista el efecto bystander, a menudo es difícil comparar los resultados de distintos investigadores e incluso algunos parecen contradictorios entre sí. Por ejemplo, la mayoría de los artículos indican que el efecto aumenta con la dosis de radiación hasta llegar un “plateau”, sin embargo algunos autores encuentran que la saturación se alcanza con dosis inferiores a 0,05 Gy mientras otros no la observan hasta dosis de 2 Gy o más. También hay resultados para todos los gustos en cuanto a cuál es el alcance espacial de la señal. Estas discrepancias se achacan a que cada grupo utiliza condiciones experimentales diferentes, líneas celulares diferentes, e incluso a veces estudian distintos efectos o “endpoints” en las células espectadoras: unos obtienen las curvas de supervivencia, otros observan las alteraciones cromosómicas, otros analizan cambios en la expresión génica, etc., y es posible que dentro del mismo saco del efecto bystander se hayan metido en realidad fenómenos biológicos distintos.
Recientemente se ha sugerido que el término bystander debería reservarse para los efectos indirectos sobre células no irradiadas que se encuentran, desde el punto de vista macroscópico, dentro del volumen irradiado (esto ocurre en situaciones de irradiación con bajas dosis), mientras que el término abscopal haría referencia al efecto sobre tejidos no irradiados distantes, dentro del mismo individuo. Ambos serían casos particulares de efectos indirectos de la radiación sobre células no irradiadas, lo que la literatura inglesa llama “non-targeted effects” y en español todavía no sabemos muy bien como llamar: algunos autores abogan por “efectos circunstantes”, otros hablan de efectos de vecindad (que suena más humano), e incluso a veces se traduce como efectos no-diana.
Ahora se sabe que el efecto abscopal está mediado por el sistema inmunitario: parece ser que en algunos casos las células dañadas por la radiación pueden desencadenar una respuesta inmune que se extiende a todo el organismo. Últimamente este efecto se menciona con cierta frecuencia en la literatura oncológica por haberse publicado varios casos de regresión abscopal de metástasis tras administrar radioterapia a pacientes que estaban siendo tratados con un fármaco que se supone facilita la respuesta inmune contra el tumor. Esto ha llevado a pensar que la combinación de radioterapia localizada e inmunoterapia podría ser eficaz para tratar tumores metastásicos, y hay al menos un ensayo clínico en marcha para comparar el resultado de inmunoterapia combinada con radioterapia frente a inmunoterapia exclusiva en el tratamiento del melanoma; aunque tampoco falta quien duda sobre el papel real de la inmunoterapia en este caso y si podrían obtenerse resultados similares sin necesidad de un fármaco que no está exento de efectos secundarios y que se factura a razón de varias decenas de miles de euros por tratamiento.
Como ha ocurrido otras veces en la historia de la ciencia, cuando parecía que ya no quedaba demasiado por saber en un determinado campo, aparecen evidencias que no encajan en los esquemas clásicos y se descubre que las cosas son más complejas de lo que se pensaba. En radiobiología esto puede ser, por una parte, algo frustrante, ya que entender en profundidad los mecanismos de respuesta a la radiación y modelizar de forma rigurosa el efecto de una distribución inhomogénea de dosis en el tejido vivo parece más difícil hoy que hace una década. Pero por otra parte, el descubrimiento de estos extraños efectos abre la puerta a investigar la posibilidad de aprovecharlos en nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer: quizá combinando radiación localizada con fármacos que influyan sobre la señalización celular; o usando esquemas de radioterapia que incluyan fraccionamiento espacial, pero eso es otra historia…
Para saber más:
Blyth BJ, Sykes PJ. Radiation-induced bystander effects: what are they, and how relevant are they to human radiation exposures?. Radiat Res. 2011 Aug;176(2):139-57
Butterworth KT et al. Bystander signalling: exploring clinical relevance through new approaches and new models. Clin Oncol. 2013 Oct;25(10):586-92
Lara PC et al. Direct and bystander radiation effects: A biophysical model and clinical perspectives. Cancer Lett. (2013).
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