Las matemáticas del cáncer: entrevista a David Basanta

David Basanta es una de las jóvenes promesas en un campo que empieza a ver la luz: la modelización matemática del cáncer. Desde hace 9 años ha estado investigando modelos matemáticos y computacionales aplicados al cáncer en el Departamento de Oncología Integrada en el Moffitt Cancer Center en Tampa (Florida, Estados Unidos) y ha publicado en revistas como Cell proliferation, Cancer research, The European Physical Journal B-Condensed Matter and Complex Systems y Physical biology.

El propósito de su investigación es “comprender la dinámica evolutiva del cáncer mediante aproximaciones integrales, para que algún día podamos llegar a tener un control sobre la progresión de esta enfermedad”.

David Basanta ante su pizarra en el Moffitt Cancer Center

P: David, ¿qué pinta Darwin en la investigación del cáncer?

R: Es una buena pregunta Ines. Llevamos muchas décadas (y muchos euros/dolares/libras/yenes) tratando de encontrar una cura para el cáncer y con un éxito más bien modesto. El problema es que el cáncer es una enfermedad mucho más compleja que otras para las que hemos encontrado una cura. Y esa complejidad viene, en buena parte, de la naturaleza evolutiva del cáncer. Muchos investigadores se dedican a estudiar las mutaciones genéticas que dan lugar y explican la progresión de cánceres como el de próstata, el de pulmón o el de mama. Pero esas mutaciones genéticas dan lugar a células tumorales con propiedades distintas. Algunas se dividen más rápido, otras son capaces de generar moléculas como VEGF que inducen la creación de vasos sanguíneos, otras son capaces de moverse e invadir otros tejidos. Sabemos que los tumores más avanzados (y los más difíciles de tratar) contienen una gran diversidad de células tumorales. Las células que se adaptan mejor a las condiciones que resultan del proceso de iniciación y crecimiento tumoral son las que más probabilidades tienen de proliferar y crear células hijas con las características más adecuadas para continuar ese proceso. Si te fijas esas son exactamente las condiciones necesarias para un proceso de evolución Darwiniana: individuos con diferentes propiedades, propiedades hereditarias que se pueden pasar de padres a hijos, y propiedades que hacen que unos individuos estén mejor adaptados que otros y que, por lo tanto, tengan más probabilidades de producir descendencia a largo plazo.

Es realmente un proceso fascinante pero al mismo tiempo explica por qué el cáncer es tan difícil de curar cuando llega a un determinado nivel de desarrollo: la diversidad de tipos celulares es tal que lo más probable es que encuentres algún tipo que sea inmune al tratamiento que estés pensando utilizar.

P: Estudiaste Ciencias de la Computación en la Universidad de Oviedo y continuaste en el Kings College de Londres. ¿Qué es lo que te motivó a estudiar en Londres, y a elegir el Kings College en particular? ¿En qué punto de tu trayectoria orientaste tus esfuerzos hacia el estudio del cáncer?

R: Estudié Ingeniería Informática en la Universidad de Oviedo. Ingeniería, es una carrera muy aplicada y con mucha vocación profesional. Sin embargo, mi vocación desde pequeño era la de ser científico, así que cuando acabé la carrera pasé un tiempo pensando que camino seguir: trabajar en una empresa o hacer un doctorado. Al final me decidí a probar el mundo empresarial, y conseguí un trabajo como ingeniero de software en una multinacional de las telecomunicaciones, Nortel Networks, establecida en una pequeña ciudad al oeste de Londres. Este interés empresarial duró poco y en unos meses me encontré enviando currículums a universidades del Reino Unido buscando becas pre-doctorales.

Llegué a King’s de casualidad. Mi suerte fue encontrarme con Mark Miodownik, profesor de ciencia de materiales en King’s. La ciencia de materiales nunca fue mi tema favorito, pero siempre es un privilegio trabajar con gente inteligente, y Mark es una de las personas más inteligentes y con más ideas que conozco.

Con mi tesis sobre el uso de evolución darwiniana aplicada a la reconstrucción de materiales en 3D y con pocas ganas de continuar estudiando materiales, me puse a estudiar cómo aplicar lo que había aprendido al estudio de la evolución darwiniana en biología y resulta que en cáncer, hay mucho que investigar aún.

P: Actualmente trabajas en el Moffitt Cancer Center en Tampa (Florida), en los Estados Unidos, y eres miembro del Grupo de Investigación de la Dinámica Evolutiva del Cáncer en el mismo centro. ¿Cómo llegaste hasta aquí?

R: Después de acabar el doctorado y decidir dedicarme a estudiar la evolución darwiniana en cáncer encontré trabajo en departamentos de matemáticas dedicados a la biología matemática (en las universidades de Dresde en Alemania y Dundee en Escocia). Aprendí muchísimo, pero me di cuenta de que el trabajo que hago es mejor y tiene más impacto cuando es en conjunción con biólogos y médicos. Tuve la fortuna de que Sandy Anderson, el director del departamento de Matemática Oncológica Integrada en Moffitt me contrató hace más de 6 años, y aquí sigo.

P: ¿Nos puedes contar cómo se trabaja en el Moffitt Cancer Center, y cómo está organizada la investigación? ¿Cómo valoras tu experiencia hasta el momento?

R: Moffitt es un sitio bastante especial. Es el único hospital y centro de investigación del cáncer que conozco con un departamento de matemáticas. Moffitt es relativamente joven comparado con otros centros como MD Anderson y Sloan Kettering y sabe que si quiere estar al nivel de esos centros en poco tiempo tiene que hacer las cosas de forma diferente. Por eso crearon el departamento de matemática oncológica integrada, del que están muy orgullosos. Gracias al departamento es posible explorar biología del cáncer más rápidamente y también trasladar más rápidamente esos descubrimientos en nuevas formas de tratar a los pacientes que llegan al hospital.

P: David, ¿para qué son útiles los modelos matemáticos del cáncer?

R: Hay muchas formas en las que un conocimiento de las matemáticas pueden tener utilidad en la investigación contra el cáncer. Campos como la bioestadística, la bioinformática o la biología de sistemas (systems biology) han demostrado que se puede descubrir cosas sobre la biología del cáncer sin tener que hacer nuevos experimentos. El enfoque que mi grupo usa es diferente de estos tres que he mencionado y, aunque requiere una comprensión más detallada de los principios biológicos del problema a modelar, su potencial es también mayor. La idea consiste en que si conocemos los principios biológicos que determinan el cómo ciertas células tumorales crecen y se relacionan con su entorno, podemos crear modelos computacionales que pueden recrear esos principios y predecir cómo va a crecer el tumor, qué propiedades es probable que adquiera, y cómo va a  responder a los tratamientos disponibles en el hospital. Gracias a este tipo de modelos podemos comprobar con rigor el mérito de un hipótesis biológica sin tener que gastar apenas recursos (animales y tiempo). Podemos sugerir mejores experimentos, acelerar la forma en la que se investiga el cáncer (los experimentos en un ordenador son mucho más baratos y rápidos que con ratones), y trasladar los resultados experimentales al hospital.

Los miembros del grupo CancerEvo (de izquierda a derecha):Jake Taylor-King, David Basanta, Arturo Araujo y Artem Kaznatcheev. Tomada durante el Congreso: Ecology and Evolution of Cancer (15-19 september 2014). Link http://mbi.osu.edu/event/?id=495

P: ¿Quiénes formáis parte de tu grupo de investigación, CancerEvo? (Ver fotografía abajo) ¿A qué se dedica cada uno?

R: Me temo que la foto no muestra a todo el grupo. Falta Ziv Frankenstein que, desafortunadamente no pudo atender este congreso. Ziv trabaja con Sandy Anderson y conmigo, y se dedica a estudiar cómo las interacciones entre las células del entorno del cáncer de próstata (fibroblastos y monocitos por ejemplo) contribuyen a explicar el fenotipo de las células tumorales que resultan de la evolución darwiniana en el cáncer de próstata. Clínicamente los patólogos utilizan la escala de Gleason para determinar la agresividad de un cáncer de próstata, pero esa escala toma en consideración, casi exclusivamente, las células tumorales. La investigación de Ziv demuestra que una escala que incluya la reactividad del estroma sería mucho más precisa.

En la foto, a la izquierda esta Jake Taylor-King, que acaba de empezar su doctorado y se dedica a investigar las interacciones entre células tumorales y el estroma utilizando un enfoque de redes. A mi derecha y con pajarita, Arturo Araujo que lleva unos años trabajando conmigo y el equipo de mi colaborador, Conor Lynch, investigando cómo un cáncer de próstata puede metastatizar al hueso y crecer allí. Aunque la prognosis de un paciente con cáncer de próstata es normalmente relativamente buena, el problema son los pacientes con metástasis. En ese caso casi nadie llega a curarse. En el 90% de los casos en los que un paciente muere de cáncer de próstata hay evidencia de metástasis en los huesos. Entender cómo las células de un cáncer de próstata pueden crecer a costa de las células y el microentorno del hueso es un problema muy interesante y de utilidad evidente. Gracias a ese trabajo estamos investigando cómo nuevos inhibidores pueden incorporarse al tratamiento de pacientes con cáncer de próstata con metástasis en el hueso. Por último y a la derecha de Arturo, está Artem Kaznatcheev, recientemente incorporado al grupo y cuya misión es el desarrollo de nuevas herramientas matemáticas basadas en teoría de juegos evolutiva para poder modelar cómo los cambios de entorno de las células tumorales constituyen cambios en los procesos de selección Darwiniana.

P: ¿Existen otros enfoques alternativos al vuestro?

R: Por supuesto, y todos son válidos. Moffitt (igual que muchos otros centros) tiene departamentos de bioestadística y de bioinformática. Otros centros, aun careciendo de departamentos como el nuestro cuentan con investigadores individuales que emplean enfoques matemáticos diferentes al nuestro. Estos enfoques están orientados a entender los resultados de experimentos en genética o en proteómica, pero son un instrumento menos apropiado para explorar los aspectos de la dinámica evolutiva del cáncer que me interesan y que son cruciales si queremos entender cómo un cáncer es capaz de desarrollar resistencia a los tratamientos que empleamos en el hospital.

P: ¿Qué criterios se emplean para dar por válido un modelo matemático? ¿Se pueden llevar los resultados a la práctica clínica: generan estos modelos predicciones comprobables experimentalmente?

R: Modelos matemáticos hay muchos y algunos de ellos son elegantes y dan lugar a sofisticados análisis matemáticos. Pero en sitios como Moffitt el interés es en modelos matemáticos que den lugar a nuevas aplicaciones biológicas y clínicas. Por eso es tan importante para nosotros trabajar con los biólogos experimentales y médicos. Gracias a ellos se que la forma en la que desarrollamos el modelo, los parámetros que empleamos y los resultados que generamos son relevantes tanto para explicar la biología del cáncer, como para explicar por qué ciertos tratamientos dan lugar a tumores resistentes al tratamiento, y cómo evitarlo. Si un modelo matemático es consistente con lo que sabemos, y al mismo tiempo es capaz de predecir algo nuevo, entonces el modelo es útil.

P: En el Moffitt Cancer Center, ¿qué grado de colaboración existe entre diferentes disciplinas relacionadas con el estudio del cáncer (biólogos, médicos,…)? ¿Qué grado de interconexión existe entre los distintos modelos que se plantean en cada disciplina?

R: Diversos grados, y por eso tenemos diferentes tipos de modelos matemáticos. Hay enfoques matemáticos que se traducen más fácilmente en resultados de aplicacion clínica, mientras que otros son más apropiados cuando se sabe bien poco de ciertos aspectos de la biología del cáncer. Los modelos basados en autómatas celulares son muy apropiados si quieres poder predecir, de forma cuantitativa, cómo van a cambiar las diferentes poblaciones de células tumorales cuando pruebas un tratamiento nuevo. Los modelos basados en teoría de juegos  son más cualitativos en cuanto a que son algo más abstractos, pero son una buena forma de empezar a modelar biología cuando sabemos muy poco de lo que tenemos que modelar. Cuanto más sofisticado es el modelo, cuanto menos abstracto, más estrecha tiene que ser la colaboración entre nuestro grupo y los biólogos con los que trabajamos. Más son los parámetros que necesitamos en el modelo y más experimentos para validar los resultados. La ventaja es, y alguna tiene que haber, que obtenemos más resolución en los resultados y una comprension más detallada de los factores del hábitat del cáncer, o de las características de las células tumorales responsables de la progresion del cancer. Respondiendo a tu pregunta: en Moffitt he encontrado a más colaboradores y a más gente abierta a las ideas que me investigación representa que ningún otro sitio que conozco. Pero no todos los modelos matemáticos o los problemas en los que los empleamos son iguales. Personalmente prefiero empezar con el modelo matemático más simple que pueda producir (por ejemplo, los basados en teoría de juegos) y una vez que se lo bastante pasar a modelos como los basados en autómatas celulares y emplear en ellos lo que descubrimos antes.

P: ¿Conoces alguna aplicación de modelos matemáticos a la radioterapia, por ejemplo, algún modelo que sirva para determinar la mejor forma de administrar radioterapia (fraccionamientos o dosis distintas, etc) en base a las características del tumor?

R: La radioterapia es uno de los tratamientos más estudiados en modelos matemáticos del cáncer. Uno de mis colaboradores en Moffitt, Jacob Scott, es no sólo un matemático sino que trabaja como especialista en radioterapia en el hospital de Moffitt. En Europa estamos empezando a colaborar con un grupo en Oxford que incluye a David Robert Grimes. Esperamos poder descubrir más sobre cómo el patrón de crecimiento de glioblastomas heterogéneos afecta la distribucion de oxigeno, y por tanto la eficacia de los tratamientos basados en radioterapia. Otros grupos como el de Kristin Swanson en Northwestern o el de Franziska Michor (Dana Farber y en colaboración con Kevin Leder en Minnesota) están estudiando cómo optimizar la aplicación de radioterapia en gliomas usando modelos matemáticos. Por último, aquí en Moffitt, el grupo de Heiko Enderling está empleando modelos matemáticos con autómatas celulares para predecir cómo la radioterapia afecta la composición de un tumor caracterizado por la presencia de células madre cancerosas.

Escritorio de David Basanta.

P: ¿Qué tipo de herramientas (hardware y software) utilizáis para desarrollar vuestra investigación?

R: A veces papel y lápiz. Es una sensación especial cuando puedo trabajar en un modelo nuevo utilizando únicamente mi libreta y un lápiz. Hay muchos casos en los que esto no es posible, y entonces es cuando uso mi iMac. En el departamento los Apple predominan y mi grupo no es una excepción. En ellos, utilizamos todo tipo de herramientas para programar nuestros modelos: Java, Python, Matlab, etc.

P: ¿Crees que las publicaciones científicas deberían acompañarse de los datos en bruto o del código, de tal forma que permitan reproducir los cálculos? ¿Utilizáis GitHub o alguna plataforma similar en vuestro grupo de investigación?

R: Hemos publicado nuestro código utilizando plataformas como SourceForge pero, quizás con demasiada lentitud, estamos empezando a usar GitHub. Estoy completamente de acuerdo contigo: no debería haber excusa alguna para no publicar el código y los datos correspondientes a una publicación. La ciencia, si no es abierta, no es ciencia.

P: ¿Crees que es necesario revisar el paradigma actual de investigación científica de la medicina basada en la evidencia – esto es, optar por mecanismos más dinámicos que los ensayos clínicos tradicionales para investigar enfermedades como el cáncer?

R: No llevo trabajando tanto tiempo en Moffitt como para haber participado en ensayos clínicos, pero mi aspiración (y la de otros matemáticos en oncología) es participar en un ensayo clínico donde un modelo matemático sea la clave que dirija el estudio. Estamos trabajando en ello y con la colaboración del equipo clínico de Julio Pow-Sang esperamos poder empezar a cambiar la forma en la que pacientes con cáncer de próstata con metástasis en los huesos reciben su tratamiento en Moffitt. Es el sistema actual basado en “lo que funcionó en el pasado” no es idóneo, yo creo se pueden mejorar. De hecho creo que a la medicina le falta más ciencia, no menos. Muchas prácticas médicas parecen estar más ligadas a la tradición que a la evidencia científica.

P: ¿Nos puedes indicar qué otras personas o grupos de investigación están trabajando en tu línea? ¿Cuáles serían las referencias clave (personas, centros) para alguien nuevo en este campo?

R: Hay una buena tradición de modelado matemático del cáncer en Europa, pero en lo que se refiere a grupos como el nuestro trabajando dentro de un hospital creo que EEUU está muy por delante. Moffitt probablemente tenga el departamento más grande pero hay grupos importantes en otros hospitales y universidades. Kristin Swanson en Northwestern (en Chicago), Franziska Michor en Dana Farber (Boston). En europa el Institute of Cancer Research en Londres está haciendo trabajo interesante.

P: ¿Hasta qué punto es importante dar a conocer el proceso de la investigación científica (en vuestro caso, cómo se llega a idear un modelo matemático)?

R: La divulgación de la ciencia creo que es parte del contrato (no escrito) que los cientificos tenemos con la sociedad. El método científico es la herramienta más poderosa con la que contamos para poder comprender la realidad de nuestro universo. Ese conocimiento no sólo supone que podemos mejorar nuestra calidad de vida, pero también que podemos contar con esa información a la hora de tomar decisiones. Podemos dejar que nuestras opiniones definan la política que seguimos (cambio climático por ejemplo), pero siempre basadas sobre la evidencia científica más sólida que podamos adquirir.

P: David, también estás involucrado en la serie de podcasts Pint of Science US, y tienes cuentas activas en ResearchGate, Twitter y Google+. ¿Crees que las herramientas sociales, además de servir como canales para la divulgación científica, son también importantes para conectar a investigadores trabajando en los mismos o distintos temas?

R: Pint of Science es mas que una serie de podcasts, es tambien un festival de la ciencia internacional que me gustaría que llegase a España en algún momento. Mi mujer lleva Pint of Science en EEUU y forma parte de ese esfuerzo que estamos haciendo para interesar a la gente en la ciencia y el método científico, y en interesar a los cientificos en la divulgación de su trabajo.

Mi relación con Twitter y Google+ es diferente y mucho más centrada en mi campo que es el estudio de la dinámica darwiniana del cáncer. Twitter es una herramienta muy útil para mantenerme en contacto con otros cientificos y colaboradores. Quizás el hecho de que un tweet sea un mensaje tan breve hace que a la gente le suponga un menor esfuerzo utilizar twitter de forma habitual. Gracias a Twitter, y en menor medida, Google+, me es más facil compartir noticias, enlaces e ideas con gente que vive y trabaja a miles de kilometros de mi.

P: ¿Alguna vez piensas en la posibilidad de volver a investigar a España o a Europa? ¿Cómo ves la situación de la investigación científica en España?

R: Nada haría más felices a mis padres que yo volviera a España (a ser posible Asturias) … y a mi me gustaria mucho pero si las posibilidades hace unos años eran escasas, las cosas hoy en día, en 2014 son peores. No sólo la falta de recursos financieros, sino también centros donde se haga y se valore la investigación interdisciplinar.

P: ¿Te atreves a hacer un pronóstico sobre el futuro del cáncer?

R: Como dijo Yogi Berra, hacer pronósticos es muy difícil, sobre todo si son sobre el futuro. Voy a evitar la tentación de predecir pero lo que es seguro es que va a seguir habiendo mejoras no sólo en lo que se refiere a nuevos tratamientos, sino también en la forma en la que esos tratamientos se usan en el hospital. Lo que no veo a corto plazo (o medio) es una “cura” del cáncer, pero sí una constante mejora en lo que se refiere a los cánceres que se pueden curar y en aquellos en los que podemos mejorar la calidad de vida del paciente. La clave consiste en poder trasladar todo lo que hemos descubierto (y lo que estamos descubriendo) sobre la biología del cáncer.

David, esta entrevista ha sido una experiencia muy enriquecedora, y confío en que lo será también para nuestros lectores. Espero que en un futuro podamos seguir manteniendo el contacto.