Electroporación Irreversible, la última forma de ablación de tumores.

Puede resultar sorprendente -para mí lo fue- descubrir que, al enfrentarnos a una enfermedad tan compleja como el cáncer, nos encontramos que, junto a las modernas técnicas como la radioterapia o la quimioterapia, aún se sigue utilizando una técnica ya conocida desde la época antigua, como es la cauterización. El poder sanador y purificador del fuego es conocido desde tiempos ancestrales y así lo refleja un aforismo de la antigua Grecia: “Lo que los medicamentos no curan, el hierro lo cura. Lo que el hierro no cura, el fuego lo cura. Pero lo que el fuego no cura, eso es preciso considerarlo incurable.” Y dicha técnica formaba ya parte del Corpus Hipocrático “Purgar, sangrar y cauterizar”.

Actualmente es más frecuente referirse a la cauterización como ablación. La ablación se caracteriza por una destrucción celular masiva de la zona de tratamiento. Aunque nos centraremos en la oncología, los primeros usos de la ablación en la medicina moderna fueron en el campo de la neurocirugía y en cardiología. Los neurocirujanos trataban la epilepsia eliminando la zona hiperactiva del cerebro que la generaba, para ello colocaban dos electrodos en los extremos de la zona epileptógena y realizaban una ablación por radiofrecuencia (enseguida se explicará qué es eso de ablación por radiofrecuencia). El tratamiento de la epilepsia con ablación se desechó debido a que la zona necrótica que quedaba después de la intervención volvía a ser epileptógena. En cardiología se tratan arritmias por una reentrada del impulso natural del corazón debido a un circuito aberrante. En este caso el cardiólogo introduce en el corazón de paciente un catéter con una sonda capaz de medir los impulsos eléctricos con la que explora los circuitos naturales que el corazón tiene para propagar sus pulsos eléctricos. Cuando descubre el circuito anómalo que puede ser el responsable de la arritmia, con la propia sonda calienta la zona y destruye las células cardiacas que crean el circuito.

Las técnicas y los procedimientos, como cabía esperar, han ido cambiado y mejorado con el tiempo, y a día de hoy la ablación se plantea cada vez más como una alternativa a los tratamientos oncológicos tradicionales. En la actualidad se están tratando con estas técnicas tumores en localizaciones como hígado, riñón, mama o masas óseas. Un caso interesante es el tratamiento combinado de ablación con radioterapia en tumores pulmonares. Cuando queremos tratar un tumor pulmonar con radioterapia nos encontramos con varias dificultades en la los bordes y en el centro: en los bordes por la incertidumbre en la delimitación del tumor, por la inmovilización y localización durante el tratamiento junto con una posible infradosificación del tumor por la falta de equilibrio electrónico en la periferia del mismo; además, en el centro nos encontramos con el problema de que las células se encuentran en condiciones de hipoxia (falta de oxígeno), y bajo esa condición la radiación es menos efectiva. La ablación puede fallar en la periferia ya que puede dejar zonas infratratadas por refrigeración del aire pulmonar, pero en la zona central es muy efectiva, por lo que la combinación de ambas técnicas se presenta como una posibilidad interesante, al solventar al menos el problema de la zona central.

La ablación engloba varias técnicas y aquí pretendo describir brevemente alguna de ellas deteniéndome un poco más en la electroporación irreversible, por ser la más curiosa y novedosa. Con el fin de que podamos tener una imagen de en qué se basa el tratamiento mientras se describen las distintas técnicas, señalamos que el proceso clínico en todas ellas es similar y consiste en insertar en la zona a tratar electrodos o antenas en forma de agujas utilizando como guía algún sistema de imagen: ultrasonidos, TC, radioescopia, resonancia magnética…

Ablación por Radiofrecuencia (RFA)

La ablación por radiofrecuencia (RFA, por sus siglas en inglés) se trata de un método de ablación por incremento de temperatura del tejido tratado. Para hacernos una idea de las temperaturas que se deben alcanzar durante el tratamiento, es importante saber que las células humanas mueren si se les someten a una temperatura de 50ºC durante 4-6 minutos y mueren instantáneamente a temperaturas superiores a 60ºC.

La técnica consiste en crear un circuito eléctrico de corriente alterna en el paciente con uno o varios electrodos en forma de agujas, que se insertan en la zona a tratar y un electrodo en forma de almohadilla conductora que se pone en la pierna o espalda y que, junto con el generador de radiofrecuencia, cierran el circuito.

Ablación por radiofrecuencia [Fuente: http://punitdhillon.com/2013/05/08/why-electroporation/ ]

El aumento de temperatura aparece por la disipación de la energía eléctrica en el tejido del paciente, por efecto Joule. Dicha disipación ocurre en una zona muy próxima al electrodo en forma de aguja, concentrándose gran cantidad de energía entorno al mismo y provocando la muerte de las células, pero da lugar además a otros dos efectos: la vaporización y la carbonización del tejido. Estos efectos no son deseables ya que, por un lado, la carbonización aumenta la impedancia del circuito, mientras que la vaporización provoca un emborronamiento de la imagen (US, CT, …) que el médico especialista está utilizando para guiarse durante el tratamiento.

Una posibilidad para evitar la carbonización del tejido sería alargar el tratamiento en el tiempo, disminuyendo la potencia suministrada y dejando que la conducción térmica haga su trabajo, consiguiendo disminuir la temperatura en torno al electrodo y ampliando la zona de tratamiento, pero la técnica se encuentra con otro problema, la refrigeración por perfusión tisular, o lavado térmico, y es que los vasos sanguíneos pueden refrigerar la zona tumoral provocando que las zonas circundantes a los mismos no alcancen las temperaturas de tratamiento. Es necesario, por lo tanto, llegar a un compromiso y, actualmente en los tratamientos, lo habitual es utilizar potencias entre 200-250W y tiempos de 5 a 15 min por volumen que se quiere tratar.

Cuando empezó a utilizarse la RFA los volúmenes que se podían tratar eran pequeños, de menos de 2 cm de diámetro, no siendo adecuados para la práctica clínica y por ello se han introducido mejoras en la técnica que han permitido ampliar el diámetro de tratamiento hasta los 3’5 cm. Tres de estas mejoras desarrolladas han sido: electrodos con refrigeración interna, que disminuye la temperatura del electrodo, evitando parcialmente la vaporización y la carbonización del tejido; electrodos desplegables, que una vez introducidos se abren en forma de paraguas, ampliando la superficie del tejido en contacto con la antena; y la inyección de suero salino en la zona a tratar, el cual aumenta la conductividad del medio y la propagación de la energía eléctrica.

Electrodos desplegables

La técnica de ablación por radiofrecuencia fue la primera en aparecer, con la que más pacientes se han tratado y probablemente en la actualidad sea la más utilizada, dentro de la ablación por temperatura, aunque está siendo sustituida por la siguiente técnica: ablación por microondas.

Ablación por Microondas

El procedimiento médico para la ablación por microondas es muy similar al de radiofrecuencia pero es capaz de lograr volúmenes de ablación mayores (de 3 a 5 cm de diámetro) y con tiempos de tratamiento algo más cortos (de 5 a 10 minutos). Esto es debido a que el proceso de deposición de la energía es diferente, más penetrante en el tejido.

En este caso el equipo consta de un generador de potencia y una antena en forma de aguja con punta dieléctrica que se inserta en el tejido. Dicha punta emite radiación microondas que, de la misma forma que funciona nuestro horno microondas en casa, emite una radiación específica que excita los modos de vibración de las moléculas de agua que hay en el tejido, dicha vibración aumenta el movimiento de las moléculas de agua, y al instante las moléculas de su alrededor, incrementando así la temperatura de la región que interesa tratar.

En los últimos años también se han desarrollado mejoras en el tratamiento con esta técnica, como las ya mencionadas antenas con refrigeración interna o añadir a la antena entre la sección dieléctrica y la conductora una etapa lambda cuartos, el funcionamiento de ésta es un poco complejo de explicar, pero consigue evita el retorno de potencia en la antena, logra que la energía irradiada se concentre en la punta y con ello que los volúmenes de ablación sean más esféricos.

Electroporación irreversible

La última forma de ablación, la más reciente, es la electroporación irreversible no térmica (NTIRE, por sus siglas en inglés) la cual está emergiendo con fuerza al presentar algunas ventajas con respecto a las técnica de ablación tradicionales, como son poder tratar zonas próximas a grandes vasos ya que no le afecta la refrigeración térmica, o la preservación del tejido conjuntivo, vasos y otros conductos. Dichas ventajas de la técnica se deben a que en vez de realizar la ablación llevando el tejido a temperaturas extremas, se provoca la muerte celular sometiendo el tejido a campos eléctricos pulsados muy intensos.

El término electroporación hace referencia a la creación de nanoporos en la membrana celular mediante campos eléctricos. Aunque el fenómeno de la electroporación se conoce desde los años 70, los mecanismos biológicos de la creación de los poros aún no se comprenden en su totalidad. Se sabe que los campos eléctricos intensos tiene la capacidad de cambiar el potencial electroquímico de los lípidos que componen la membrana celular, desequilibrándola y creando los nanoporos. Ello no implica necesariamente la muerte celular dado que, si el número de poros creados por unidad de tiempo no es muy grande, la célula tiene la capacidad de repararlos, consiguiendo de esta forma la permeabilización temporal de la membrana. A dicho fenómeno se denomina electroporación reversible.

La electroporación reversible es y ha sido utilizada en la investigación médica y biotecnológica para introducir en la célula tanto sustancias químicas no permeables a la membrana, pasando por pequeñas moléculas como tintes fosforescentes, drogas o trazadores radioactivos, y llegando a macromoléculas como anticuerpos, enzimas o ADN.

La primera opción terapéutica de la electroporación que se planteó y que se practica en la actualidad fue la electroporación reversible, con las procedimientos de electroquimioterapia y electrogenoterapia, en donde al paciente se le suministra un fármaco impermeable a la membrana celular de forma sistémica, siendo éste inocuo excepto en las zonas que a través de excitaciones eléctricas sufran electroporación reversible y consiga introducirse la droga en las células de la zona tratada.

Pero nos estamos desviando porque, al igual que decía Francisco Umbral “yo he venido aquí a hablar de mi libro”, aquí queríamos hablar de la electroporación irreversible que, en contraposición con la reversible, ocurre cuando el número de poros creados en la membrana por unidad de tiempo es tal que la célula no es capaz de repararlos y muere.

El primer artículo en el que se plantea la posibilidad de utilizar la electroporación irreversible para tratar clínicamente tejido tumoral aparece en 2004, publicado por Davalos Mir y Rubinsky [1], donde por simulación numérica plantea las condiciones necesarias para poder ablacionar volúmenes de tejidos significativos. Después de los ensayos clínicos pertinentes, el primer tratamiento se localiza temporalmente en 2010 y espacialmente en la próstata de un paciente [2]. En los años siguientes se ha aplicado la técnica en otras localizaciones, como el hígado, páncreas y pulmón. En los dos primeros los resultados están siendo esperanzadores, por la propiedad de la eletroporación de preservar el tejido conjuntivo y los vasos biliares; en el caso de pulmón no ha sido tan exitosa, tal vez porque sea necesario mejorar la modelización del tejido pulmonar.

En todos estos tratamientos se trabaja con trenes de pulsos de campos eléctricos de 1-90 pulsos de unos 70μs-20ms y una intensidad de campo de 1000-3000 V/cm, para los cual los equipos tienen que suministrar una corriente eléctrica de unos 45 A.

Pero la técnica no está exenta de problemas. En la actualidad a los pacientes se les tiene que suministrar paralizantes musculares para evitar las contracciones musculares que provoca. También hay que tener cuidado con las zonas cercanas al corazón y a prótesis metálicas.

¿Y qué podemos aportar los físicos médicos a la técnica de ablación de tumores?

En la actualidad, los físicos ya estamos colaborando, aunque de forma indirecta, con la técnica, con los controles de calidad que se realizan a los equipos de imagen. Pero podríamos contribuir mucho más, eso sí, como artistas invitados, mientras no exista ninguna ley que obligue a hacer controles de calidad (más allá de los que puedan realizan las propias casas comerciales) en los equipos de ablación. Y la cosa no acaba ahí, lo que es seguro es que el radiólogo (que suele ser el especialista encargado de la técnica) agradecería muestra colaboración si con ello tuviera una mayor certidumbre del tamaño o la localización del volumen que va a tratar. Y para ello tenemos conocimientos ya adquiridos acumulados de la experiencia de nuestro trabajo en radioterapia, estereotaxia o tratamiento de la imagen.

Por ejemplo, el equipo comercial de ablación por electroporación “NanoKnife” ofrece al especialista un software para realizar una planificación preoperatoria del volumen de tratamiento con imágenes obtenidas del paciente previas al tratamiento. Hasta donde he podido saber, el programa no tiene en cuenta las características eléctricas de los diferentes tejidos y realiza la preplanificación en un corte, es decir, en dos dimensiones. Seguro que se os ocurre mucho que aportar para mejorar la técnica, ¿no?

Referencias

[1] R. Davos, L. M. Mir y B. Rubinsky, “Tissue ablation with irreversible electroporacion”, Ann Biomed. Eng., vol. 33,no.2, pp. 223-231, 2005.
[2] G. Onik y B. Rubinsky, “Irreversible electroporation: First patient experience fo al therapy of prostate cancer” Series in Biomedical Engineering.

Otras Fuentes

Curso de la CENORA “El radiólogo y la ablación percutánea de tumores”
A. Golberg , M. L. Yarmush. “Nonthermal Irreversible Electroporation: fundamentals, Applications and Challenges”
de Baere T, Denys A “Radiofrequency Liver Ablation: Experimental Comparative Study of Water-Cooled Versus  Expandable Systems” AJR Am J Roentgenol. 2001 Jan;176(1):187-92.