El lado izquierdo de la curva

Hasta hace no más de 10 años una hipotética encuesta que se realizara entre los facultativos de oncología radioterápica para determinar el fraccionamiento estándar para la terapia del cáncer, arrojaría unos resultados homogéneos: 1,8 – 2 Gy para los tratamientos con intención curativa, 3 – 4 Gy para los tratamientos paliativos. Así había sido desde que se establecieron los parámetros básicos de la radioterapia moderna a principios de la segunda mitad del siglo XX.
Si hoy planteáramos la cuestión, la respuesta que obtendríamos sería otra pregunta: ¿para tratar qué tumor y con qué técnica?
Los avances en radiobiología y radiofísica permiten en la actualidad seleccionar un fraccionamiento y una dosis total diferente para ciertos tipos de neoplasia y con técnicas diferentes: carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, cáncer de mama o de próstata, cáncer de pulmón no microcítico, IMRT, boost integrado simultáneo, estereotaxia corporal, por citar las más evidentes. La oncología radioterápica se dirige paso a paso hacia la personalización de los tratamientos adaptados a las características radiobiológicas de cada cáncer.
“Time in radiotherapy: Keep it short” es la filosofía de la ESTRO para la optimización de los tratamientos radioterápicos manifestada en un reciente comentario editorial (figura 1) y éste es el camino emprendido: hacia una radioterapia que permita acortar la duración de los tratamientos administrando una dosis biológica equivalente igual o mayor que en un tratamiento estándar a 2 Gy, combinando altas dosis de radiación, precisión y aceleración del tratamiento, a imitación del estilo de Mike Tyson (strong and skill) que hizo de él un campeón que barría literalmente a sus contrincantes en el ring. La combinación de la biología y la tecnología han hecho que se adopten como estándar de tratamiento curativo fracciones diarias de >2 Gy y hasta 18 Gy con duraciones que oscilan entre las 4 semanas a sólo una.

Atacar fuerte y rápido es el paradigma, casi pugilístico, para el nuevo siglo.
¿Es la dosis alta el único futuro?
Los clínicos miramos fascinados la parte derecha de la curva de supervivencia (figura 2); esa que se precipita conforme la dosis aumenta haciendo que disminuya exponencialmente la probabilidad de sobrevivir de los clonógenos tumorales. Los avances científicos nos conducen cada vez más al límite que, paradojas de la vida, es matemáticamente imposible de alcanzar.

¿Y qué hay de la parte izquierda de la curva donde un suave hombro parece indicar que nada digno de mención ocurre? Pues que ahora, como hace 50 años, la mayoría de los oncólogos radioterápicos considerará como irrelevante para la práctica médica dosis administradas a menos de 1 Gy por fracción, tanto desde el punto de vista del control tumoral, como de los efectos adversos de la radioterapia sobre los tejidos sanos. Es verdad que esa leve curva indica que algún daño celular acontece, pero nada preocupante ni trascendente; al fin y al cabo ya sabemos que no existe una dosis tan pequeña de radiación que no comporte un riesgo, aunque sea infinitesimal. Gajes del oficio, podíamos decir.
¿O no?
En los años 60 y 70 estudios radiobiológicos con cultivos celulares de plantas y bacterias ya habían demostrado que dosis por debajo de los 50 cGy eran capaces de producir daño letal, fenómeno que se denominó “hiperradiosensibilidad” (o HRS, por las siglas en inglés Hiper-RadioSensitivity). Curiosamente la supervivencia celular mejoraba cuando la dosis impartida se situaba en el rango de 50 – 100 cGy característica que se describió como una radiorresistencia inducida (o IRR, por las siglas en inglés de Increased Radio-Resistance) (figura 3).

Hasta los años 90 del pasado siglo se consideraba que la supervivencia de las células de mamífero tras una irradiación por debajo de los 100 cGy era prácticamente del 100%, sin embargo la mejora en los métodos de cultivo celular permitió alcanzar una mayor precisión a la hora de determinar la letalidad tras diferentes dosis de radiación ionizante. Se demostró que la HRS en células tumorales humanas podía apreciarse incluso a dosis tan bajas como 10 cGy y que la magnitud del efecto estaba subestimada en el modelo lineal cuadrático. Sorprendentemente las líneas celulares más radiorresistentes  a dosis estándar muestran HRS más acusado. Estudios ulteriores en animales confirmaron el mantenimiento de la HRS en implantes irradiados in vivo. Respecto a la calidad de la radiación se comprobó la existencia de HRS para irradiación con LET alto y bajo pero no existe IRR para radiación con alta LET.
¿Cuál es la base fisiológica para la HRS/IRR?

La evidencia sugiere que la falta de activación del Checkpoint G2/M con dosis ultra bajas ocasiona HRS. Normalmente este sistema de control (también denominado Early Checkpoint) mediado por la activación de la vía de la ATM-quinasa vela por la integridad del ADN previamente al inicio de la mitosis, permitiendo la detección y reparación del daño radioinducido en el ADN. Aunque la activación de ATM es radioinducida e independiente de la dosis, niveles inferiores a 40 cGy no inician la cascada metabólica de reparación por lo que el daño letal ocasionado por estas dosis ultrajabas no es reparado, la célula entra en mitosis, pero no es viable y muere (aunque en la figura se apunta a la muerte por apoptosis como el mecanismo preferente de destrucción celular en la HRS, los datos son contradictorios, pues este mecanismo requiere un gen p53 no mutado y se ha confirmado que las líneas celulares tumorales con p53 mutado son las que exhiben HSR de manera más acusada) Conforme aumenta la dosis administrada, acercándose a 1 Gy, se activan los procesos moleculares ligados al control del ciclo mitótico apareciendo IRR.
¿Qué sentido tiene la muerte celular a dosis bajas de radiación? Se especula que es un mecanismo de protección: con dosis bajas son pocas las células lesionadas por efecto de la radiación y por tanto, es posible desechar (dejar morir) esas células en lugar de mantenerlas vivas con daño (mutaciones)
Del estudio del fenómeno HRS/IRR surgió una hipótesis (ultrafraccionamiento) que proponía irradiar neoplasias a dosis ultrabajas (50 cGy) con múltiples fracciones, hasta alcanzar dosis totales del rango de las de un tratamiento estándar, con la esperanza de minimizar los efectos adversos de la radioterapia, aumentando así el ratio terapéutico. Pero se desconocía si los tejidos sanos exhibían HRS/IRR. Investigadores de las universidades de Gotemburgo y Estocolmo en un elegante estudio con biopsias cutáneas tomadas en las zonas de “salida” de los haces de tratamiento de pacientes irradiados por cáncer de próstata demostraron la existencia de HRS/IRR a dosis tan bajas como 7 cGy y, de nuevo, la sobrestimación de la supervivencia a esas dosis por el modelo lineal cuadrático (línea de puntos en la figura 5)

No hay estudios clínicos que permitan saber si la ratio terapéutica mejora o empeora con ultrafraccionamiento. Teóricamente HRS tendría un efecto negativo en tejidos de crecimiento rápido y en órganos donde el efecto dosis/volumen es importante; por el contrario carece de efecto significativo en tejidos de proliferación lenta. Los estudios realizados con ultrafraccionamiento, en modelos animales, no demostraron ninguna ventaja sobre la irradiación convencional. Sin embargo la combinación de radioterapia a dosis ultrabajas junto con fármacos (taxanos, cisplatino, etopósido, alcaloides de la vinca) que sincronizan las células en la fase G2 (donde se produce la HRS) sí evidenciaron, en ratones, remisiones completas tumorales y mejorías en la supervivencia.
Personalmente mi ignorancia era completa sobre este campo de la radiobiología hasta que en 2004, durante una de esas lecturas de exploración de novedades , me encontré en la revista roja con un artículo sobre el empleo clínico de dosis ultrabajas en radioterapia, escrito por un viejo conocido (mío y de este blog) que ya me había impactado en 1999 con otro trabajo que versaba sobre el asunto contrario, las dosis “ultra-altas” con GRID: el Dr. Mohammed Mohiuddin.
Este ensayo clínico (el primero publicado que yo conozca) incluyó a 40 enfermos con tumores avanzados de cabeza y cuello que fueron tratados con quimioterapia y radioterapia a dosis de 80 cGy dos veces al día, dos días consecutivos, dos ciclos en total y posteriormente con radioterapia radical más cisplatino. Los resultados se actualizaron en 2013 y muestran una eficacia similar a la de esquemas convencionales más tóxicos: control local en el 80% de los casos, supervivencia general específica del 62%.
La tolerabilidad y eficacia del tratamiento con dosis ultrabajas ha sido corroborada en al menos 6 ensayos adicionales sobre diversas patologías tumorales y tipos de enfermos: gliomas, cáncer de páncreas, pulmón o mama, cáncer de ovario, re-irradiaciones, tratamientos paliativos o preoperatorios.
Actualmente hay en marcha tres ensayos clínicos registrados en www.clinical.trials.gov (NCT01466686, NCT01820312, NCT01794845) para investigar el efecto de las dosis ultrabajas más quimioterapia convencional o anticuerpos monoclonales en gliomas recurrentes o tumores de cabeza y cuello.
Las terapias moleculares dirigidas a dianas específicas han ampliado el campo de investigación para la búsqueda de la potenciación de la HRS en la clínica. Debido a que con dosis cercanas a 1 Gy se activa la IRR mediada por ATM y otras enzimas como la PARP-1 (poli-ADP-ribosa polimerasa) los inhibidores de PARP, como por ejemplo el iniparib, pueden desempeñar un papel importante, en especial en los casos de mutación de los genes BCRA involucrados en la reparación de daño en el ADN explotando el fenómeno conocido como letalidad sintética.
La explotación clínica de la HRS está lejos aún, los ensayos en marcha están diseñados para evaluar efectividad y toxicidad, pasarán algunos años hasta que dispongamos de datos, contrastados con esquemas estándar, de seguridad y supervivencia.
Mientras tanto debemos recordar que ninguna dosis es demasiado pequeña en el lado izquierdo de la curva.
Referencias:
1.- Arnold SM et al Low-dose fractionated radiation as a chemopotentiator of neoadjuvant paclitaxel and carboplatin for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results of a new treatment paradigm. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:1411-7.
2.- Marples B et al. Low-dose Hyper-Radiosensitivity: past, presente and future. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 1310-18.
3.- Prasanna A et al. Exploiting sensitization windows of opportunity in hyper and hypo-fractionated radiation therapy. J Thorac Dis 2014;6:287-302.