Divide (la dosis) y vencerás (al cáncer) (5ª y última parte)

En esta última entrega de la serie sobre fraccionamiento trataremos del hipofraccionamiento. Procuraré dar cuenta de dos compromisos que contraje en entradas anteriores: el primero, con Pedro Almendral, para tratar el hipofraccionamiento en el cáncer de mama; el segundo, plantear un ejemplo sobre el cálculo del parámetro α/β cuando hay que utilizar la curva de probabilidad de control tumoral obtenida de la práctica clínica, en este caso en forma de apéndice.

Retomemos el hilo argumental de la entrada anterior; permítanme, una vez más, escribir la ecuación básica de isoefecto que produce el modelo lineal-cuadrático y volver a mostrarles la figura que ya apareció entonces:

$latex DBE=D ( 1+ \frac{d}{\alpha / \beta} )$,                                                                               (1)

Cuando α/β es alto para el tumor y bajo para la respuesta del tejido sano, resulta conveniente disminuir la dosis por fracción; este es el caso de los cánceres de cabeza y cuello. Cuando el tumor tiene un valor de α/β menor que la respuesta del tejido sano considerado, lo más conveniente es aumentar la dosis por fracción por encima de 2 Gy, es decir, hipofraccionar. Podemos ver ambas situaciones en la siguiente figura:

Factor de variación de la DBE del tumor con la dosis por fracción si se mantiene constante la DBE del tejido sano (respuesta tardía). Se presenta en línea continua el caso en que el valor de α/β es alto para el tumor (10 Gy) y bajo para el tejido sano (3 Gy); en línea discontinua se muestra el caso contrario: α/β=1.5 Gy para el tumor y α/β=3 Gy para el tejido sano.

El caso paradigmático en que resulta conveniente el hipofraccionamiento con argumentos genuinamente radiobiológicos es el del cáncer de próstata. Ahora está prácticamente aceptado que, en este caso, α/β es del orden de 1.5 Gy; no obstante, el trabajo, hoy clásico, de Brenner y Hall (1999) [1] que mostró esta posibilidad produjo durante muchos años una enriquecedora controversia, hoy prácticamente superada por el acúmulo de nuevas pruebas [2].

Por tanto, en el tratamiento con radiaciones del cáncer de próstata es conveniente administrar dosis por fracción mayores de 2 Gy. Hay varias formas de hacer esto: en radioterapia externa los esquemas de más de 2 Gy por fracción o dar un “boost” concomitante (que supone más de 2 Gy por fracción en una zona reducida con mayor carga tumoral); en braquiterapia de alta tasa usar unas pocas fracciones y, finalmente, combinar radioterapia externa y braquiterapia. Creo necesario mencionar el importante trabajo que Martinez y sus colaboradores han realizado en este área [3,4], con el empleo de los que, en su día, fueron atrevidos esquemas de braquiterapia fraccionada que se basaban en estas ideas y que han venido a confirmarlas. Aunque no debemos olvidar que este desarrollo no hubiese sido posible sin la sustancial mejora de las técnicas para realizar los implantes que se han sucedido desde hace dos décadas.

En el caso del cáncer de mama el valor de α/β es de unos 4 Gy [5], comparable, por tanto, al de la respuesta tardía del tejido sano afectado por el tratamiento. Por consiguiente, no podemos aplicar en este caso los mismos argumentos que para el cáncer de próstata. ¿Qué ventajas hay en el hipofraccionamiento entonces? Véamoslo.

Un sencillo cálculo mediante la ecuación (1) nos indica que el tratamiento convencional mediante radioterapia externa de la mama, 50 Gy administrados en 25 fracciones de 2 Gy, es equivalente, si tomamos α/β = 4 Gy, a 41.6 Gy administrados en 13 fracciones de 3.2 Gy. Si suponemos un α/β = 2 Gy para algunas reacciones tardías del tejido sano (fibrosis de la piel, por ejemplo), el valor de la DBE en este caso aumenta un 8% en el esquema hipofraccionado respecto del clásico. No obstante, en el caso de tratamientos de estadios precoces en los que no suele usarse “boost” y el grado de efectos secundarios es bajo, obtendríamos tasas de control tumoral semejantes a las del esquema clásico con menos molestias para las pacientes y ahorro de recursos.

Los ensayos de distribución aleatoria mostrados en la Tabla 1, cuyos fraccionamientos se parecen al del ejemplo anterior (que corresponde a uno de los brazos del ensayo START A), se planearon porque existían indicios razonables de un valor relativamente bajo de α/β para el cáncer de mama. Estos indicios procedían de un trabajo de Cohen de los años cincuenta [6]; aunque, como es natural, no se analizaron en términos del modelo lineal-cuadrático hasta los años ochenta. Vamos a comentar algo más sobre los ensayos de las dos últimas filas de la tabla: START A y START B.

Tabla 1. Ensayos con distribución aleatoria de hipofraccionamiento en cáncer de mama para estadios precoces. Tomada de Yarnold et al. 2011 [7].

En el ensayo START A se conserva el tiempo total de tratamiento de 5 semanas aunque se reduzca, para el esquema hipofraccionado, el número de fracciones (sólo se administran 3 fracciones a la semana). En el ensayo START B se administran, para el esquema hipofracccionado, 5 fracciones por semana y, por tanto, se reduce el tiempo total de tratamiento en 2 semanas completas. Este esquema no hubiese sido posible en el caso de irradiar tejidos de respuesta aguda muy dependiente del tiempo de tratamiento, como la mucosa oral: más de 13 Gy semanales hubiesen supuesto una dosis excesiva, y habrían provocado graves efectos agudos. Pero la región anatómica de la mama no presenta este problema, lo que hace posible acortar de manera importante el tiempo de tratamiento; el efecto del acortamiento es una mejora de más del 1% en la probabilidad de control local respecto del esquema clásico. Nos puede parecer una mejora modesta, pero, habida cuenta de la alta probabilidad de curación de la que se partía, es un importante logro. Hasta tal punto lo es, si se confirmase, que supone una estimación para el factor tiempo del cáncer de mama del orden del que poseen los cánceres de cabeza y cuello.

Superadas las prevenciones naturales que suelen acompañar a los cambios de estrategia clínica, y tras estos resultados, es previsible que el hipofraccionamiento sea aplicado también en la radioterapia para estadios más avanzados del cáncer de mama, tal y como sugieren los conductores de los ensayos START [7].

En el caso de la radioterapia paliativa el hipofraccionamiento ha sido el modo usual de administrarla. De un tratamiento paliativo esperamos básicamente tres cosas: el control de los síntomas que lo motivaron, una baja toxicidad y la mejora de la calidad de vida del paciente. Podría pensarse que esta última razón está, de hecho, incluida en las dos primeras; así es, al menos en parte. Sin embargo, un tratamiento largo y penoso para el paciente puede reducir el dolor, por ejemplo, y no ser tóxico. El hipofraccionamiento es un método muy adecuado para conseguir esos tres objetivos sin atender, al menos de modo fundamental, a razones radiobiológicas; aunque las ecuaciones de isoefecto se emplean para calcular las equivalencias entre los distintos tratamientos posibles. De la eficacia de éstos y de la conveniencia de usar uno u otro no trataremos aquí, aunque bien merece este asunto un artículo propio.

Sumariamente puede decirse que, con un sustento biológico claro y sencillo, los esquemas hipofraccionados permiten mejorar la radioterapia, en un sentido general de este término, para determinadas localizaciones y en los tratamientos paliativos. Para el cáncer de próstata el valor de α/β es menor que el de la respuesta tardía de los tejidos sanos; existe una clara ventaja radiobiológica de los esquemas hipofraccionados en este caso. En el cáncer de mama obtenemos resultados equivalentes a los esquemas tradicionales con una mejora de la calidad de vida de las pacientes y ahorro de recursos. Para los tratamientos paliativos los objetivos terapéuticos se satisfacen mediante el hipofraccionamiento que, además, supone una mejora de la calidad de vida del paciente en aspectos fundamentales para su situación vital.

Invertiré ahora los términos del contrapunto con que acabó la entrada anterior: el hipofraccionamiento se aplica cada vez más en la práctica clínica; a los argumentos biológicos que sustentan este avance se suman los económicos y logísticos. En el caso del hiperfraccionamiento también disponemos de sólidos argumentos biológicos y económicos; por lo que se refiere a estos últimos, es difícil tener un coste mayor que el de la falta de curación. ¿Acaso la práctica clínica está determinada entonces por las cuestiones logísticas? Esto merece un lamento con todos los matices de su significado.

Apéndice:

Estimación del valor de α/β para el cáncer de próstata

Bibliografía

[1] Brenner DJ, Hall EJ. Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:1095-101.

[2] Vogelius IR, Bentzen SM. Meta-analysis of the alpha/beta ratio for prostate cancer in the presence of an overall time factor: bad news, good news, or no news? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:89-94.

[3] Martinez AA, Kestin LL, Stromberg JS, et al. Interim report of image-guided conformal high-dose-rate brachytherapy for patients with unfavorable prostate cancer: the William Beaumont phase II dose-escalating trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:343-52.

[4] Martinez AA, Gonzalez J, Ye H, et al. Dose escalation improves cancer-related events at 10 years for intermediate and high-risk prostate cancer patients treated with hypofractionated high-dose-rate boost and external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:363-70.

[5] Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, Agrawal RK, Barrett J, Barrett-Lee PJ, et al.; START Trialists’ Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 2013;14:1086-94.

[6] Cohen L. Radiotherapy in breast cancer I. The dose-time relationship theoretical considerations. Br J Radiol 1952;25:636-42.

[7] Yarnold J, Bentzen SM, Coles C, Haviland J. Hypofractionated whole-breast radiotherapy for women with early breast cancer: myths and realities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:1-9.