¿Están justificados los ensayos clínicos de dosis bajas de radioterapia en la neumonía por COVID-19?

NOTA DE LOS EDITORES

Este es un post especial en Desayuno con Fotones y no solo por su excepcional extensión. Se trata de la primera controversia que traemos al blog y creemos que el asunto lo merece. Se trata además de una controversia a cuatro bandas. No queremos extendernos con una innecesaria presentación del tema; aquellos que no estén aun al tanto del mismo se pondrán inmediatamente al día con los argumentos que darán en lo que sigue los cuatro participantes. Pero no queremos dejar de agradecerles a los cuatro el esfuerzo realizado para tener sus textos en el menor plazo posible, algo absolutamente necesario tratándose de un tema de tanta importancia y actualidad, y compartirlos en este blog. Las contribuciones se presentan por riguroso orden de recepción.

Una cosa más. Debido a la urgencia del asunto y a su naturaleza, la labor de edición se ha reducido al mínimo imprescindible para integrar los textos en un único post. Las contribuciones aparecen así en su forma original, tal cual fueron remitidas por los autores, con lecturas recomendadas que se enumeran al final del post y que, en algún caso, pueden aparecer repetidas pues han sido suministradas por varios de los participantes. Entre las recomendaciones enviadas encontrará el lector el vídeo elaborado por uno de los participantes (P. Lara) exponiendo sus argumentos.

Son necesarios más estudios preclínicos.

Luis Pérez Romasanta
Jefe de Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Universitario Salamanca

Recientemente, la comunidad de radioterapia ha puesto el foco en la experimentación clínica con dosis bajas de radiación (< 1 Gy), o Radioterapia a Dosis Bajas (RTDB), como posible tratamiento de los pacientes COVID-19, con visiones tanto a favor  como en contra. Dado que el uso clínico de RTDB no forma parte del arsenal terapéutico de la mayor parte de los centros oncológicos y por tanto existe cierto desconocimiento de sus efectos biológicos y clínicos, y dado que en el mundo de la radioprotección se acepta como axioma el modelo dosis-respuesta sin umbral (LNT model) al considerar los efectos estocásticos de la radiación, asistimos con perplejidad a la ejecución de ensayos clínicos fundados en la hipótesis del efecto terapéutico que la RTDB puede ejercer en situaciones clínicas graves precipitadas por la inflamación de los tejidos para las que no existe un tratamiento específico. Por tanto, es pertinente y actual la revisión y el debate científico sobre esta cuestión.

La base clínica de la hipótesis es limitada: tres series de casos publicados en 1943 sobre pacientes con neumonía intersticial atribuidas a virus (sin presencia de bacterias en el esputo).

Un estudio empleó dosis de 0.35-0.9 Gy sobre el área pulmonar afectada con rayos-X de 130-150 kV y no contó con grupo control. Los autores observaron una reducción de los síntomas en los pacientes que recibieron el tratamiento precozmente (< 1 semana desde el comienzo de los síntomas).

El segundo estudio del Dr. Oppenheimer, también sin grupo control, incluyó pacientes pediátricos, observando una mejora rápida y consistente en el estado clínico en 33 de los 36 pacientes tratados, aunque las dosis superiores a 0.9 Gy provocaron efectos adversos generales graves.

El estudio de Correll y Cowan incluyó 23 pacientes administrando aproximadamente 1 Gy con rayos-X de 100 kV sobre el lóbulo pulmonar afectado. El grupo control fueron 132 pacientes que recibieron tratamiento sintomático o sulfonamidas, sin especificar el criterio de selección para recibir RTDB. Los pacientes tratados con RTDB experimentaron un curso más corto del periodo sintomático de su neumonía (8.4 d vs. 12 d). Ninguno de estos estudios tuvo como objetivo la mortalidad.

La base experimental preclínica se limita a dos estudios de 1946. Baylin y colbs. estudiaron el efecto de la RTDB sobre gatos con neumonía por el virus felino, desarrollando un ensayo con un grupo control de 9 animales y dos grupos experimentales. El primer grupo experimental recibió RTDB a las 24 h. del inicio de síntomas (5 gatos sobre el tórax y 2 gatos sobre el abdomen), mientras que el segundo grupo recibió RTDB sobre el tórax a las 48 h. del inicio de los síntomas. Las dosis administradas fueron 1 Gy o 2 Gy (en dos fracciones). No se observaron diferencias objetivas en la temperatura ni en los hallazgos de necropsias entre el grupo control y los grupos experimentales. La duración de los síntomas (fotofobia, lagrimeo, estornudos, resoplidos y tos) fue inferior en el grupo irradiado a las 24 h. respecto al grupo control (5 d vs. 10.3 d). El procedimiento de asignación de los grupos no se describe en la publicación, ni tampoco la condición de ciego o abierto del estudio, aspecto relevante para evitar sesgos en la valoración subjetiva de los síntomas por parte del observador.

El mismo grupo estudió el efecto de RTDB corporal total sobre ratones inoculados con el virus de la gripe porcina. Empleando como objetivo la supervivencia, observaron que 1 Gy a las 24 h de la inoculación no reducía la mortalidad de la infección durante un periodo de observación de 10 días.

Desde el punto de vista histórico, la revisión de Calabrese y Dawan sobre el papel de la RTDB en el tratamiento de la neumonía es sobresaliente, pero desde el punto de vista científico, los autores de esta concienzuda revisión no aportan mayores evidencias en la neumonía vírica que las ya mencionadas, constatan que desde 1946 no se ha publicado ningún trabajo de investigación clínica o experimental sobre la cuestión y que los métodos empleados hace 75 años distan mucho de los mínimos exigibles hoy día para aprobar un ensayo clínico. Antes de someter la cuestión al escrutinio de un ensayo fase III, existen múltiples cuestiones previas por aclarar, incluyendo el método de medición de la eficacia, la especificidad de la respuesta dependiendo del agente causal, la dosis óptima, el momento oportuno, el número de fracciones, el volumen a irradiar, así como los riesgos según edad y comorbilidades, los efectos de la repetición del tratamiento y las eventuales modificaciones de la respuesta por antibióticos, antivirales y otros fármacos utilizados actualmente en el tratamiento de COVID-19. 

Los mecanismos de acción de la RTDB sobre la neumonía viral descansan principalmente en la inducción de un fenotipo anti-inflamatorio local con efecto protector respecto a los que ha venido a denominarse “tormenta de citoquinas”. A pesar de ser abundante la literatura en esta cuestión, los estudios mecanicistas in vitro o in vivo no son soporte suficiente para justificar un ensayo Fase III. Además, al margen de la inflamación y la respuesta inmune, los efectos de la RTDB sobre las células endoteliales y la importante fisiopatología relativa a la coagulopatía y eventos cardiovasculares inducida por SARS-CoV-2, responsable no solo de la patología pulmonar sino del daño multiorgánico y muerte en aproximadamente el 50 % de los pacientes con COVID-19 no se incluye en la fundamentación de los estudios de RTDB.

La ausencia de evidencia clínica para el uso de la RTDB en el contexto de las neumonías víricas es refrendada por la propia revisión elaborada por Lara y colbs., en la que aportan únicamente la referencia comentada previamente de Albert Oppenheimer, un estudio realizado por un único autor, sin grupo control, que considera como objetivo la duración de los síntomas en lugar de la supervivencia. El peso de la evidencia se traslada a los prometedores resultados de los estudios experimentales fundamentalmente centrados en una célula a la que se le atribuye el papel de director de orquesta en el proceso inflamatorio pulmonar: el macrófago. Estudios de indudable interés, pero que obvian los estudios no menos interesantes de las dosis bajas de radiación sobre otras células, por ejemplo, las células endoteliales. Las células endoteliales juegan un papel central en los procesos inflamatorios: contribuyen a reclutar leucocitos en el foco inflamatorio y producen una variedad notable de citoquinas, quimioquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión. Las dosis bajas de radiación afectan a sus propiedades inmunomoduladoras, ocasionando cambios en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias. Estos cambios pueden ser modificados por el estado de activación de las células endoteliales, en definitiva, puede haber diferentes respuestas en función del entorno celular. Por otro lado, no solo las propiedades inmunomoduladoras de las células endoteliales se ven afectadas por la radiación, sino también sus propiedades físicas. Algunos experimentos sugieren que la pérdida de la función de barrera del endotelio pulmonar puede ocurrir con dosis bajas de radiación, resultando en cierto grado de edema pulmonar en un intervalo corto de tiempo (5 horas) después de la exposición torácica a 0.5–2.0 Gy. El efecto es tan rápido porque no se debe a muerte celular, sino a retracción reversible de las células endoteliales mediada por la reorganización citoesquelética de F-actina, resultando en la pérdida de contacto intercelular. 

Para cumplir la función respiratoria, el tracto respiratorio reviste una complejidad notable, utilizando aproximadamente 40 tipos diferentes de células residentes, incluyendo células del epitelio, del tejido conectivo intersticial, vasos sanguíneos, tejido hematopoyético, células linfoides y una miríada de productos formados en las mismas. En un proceso neumónico, una variedad de células inflamatorias se suman a las poblaciones celulares residentes. Si algo muestran los estudios clínicos y experimentales revisados, es que el efecto terapéutico de las RTDB sobre el pulmón, en caso de existir, parece tener unos límites estrechos, siendo cruciales pequeñas diferencias de dosis y de secuencias de tratamiento. Por otro lado, la complejidad del sistema que se estudia es muy grande y su respuesta a las dosis bajas de radiación se encuentra escasamente explorada. 

En conclusión, la opinión del autor es favorable a la realización de más estudios preclínicos para demostrar la eficacia y eventualmente maximizar el efecto de la RTDB en pacientes con neumonía refractaria COVID-19 previos al inicio de ensayos clínicos en pacientes. En definitiva, el deseo de contribuir, mediante la irradiación pulmonar, a reducir la carga mortal que SARS-CoV-2 ha impuesto a la humanidad es loable, pero el comienzo de ensayos clínicos en humanos es prematuro desde el punto de vista científico. Esto no es óbice para desear los mejores resultados de este heroico intento a los pacientes y a los investigadores embarcados en los ensayos clínicos en curso.

La RTDB pulmonar en COVID-19 puede ser un tratamiento antiinflamatorio seguro y rentable

Pedro Lara Jiménez
Jefe de Departamento de Oncología
Hospital Universitario San Roque, Las Palmas Gran Canaria
Catedrático de Oncología, Universidad Fernando Pessoa Canarias

NOTA: Esta contribución está extraída principalmente del trabajo que el autor y colaboradores publicaron recientemente en Lara PC, Burgos J, Macias D. Low dose lung radiotherapy for COVID-19 pneumonia. The rationale for a cost-effective anti-inflammatory treatment. Clinical and Translational Radiation Oncology. julio de 2020;23:27-9.

La pandemia de COVID-19 está afectando a las personas en todo el mundo. Hoy en día sabemos que la enfermedad tiene dos fases clínicas bien diferentes. La primera es una fase viral, donde se sufre un cuadro gripal debido a la acción de los virus en el epitelio respiratorio y en la que están indicados los tratamientos antivirales que impiden la colonización o replicación del virus. Esta fase suele durar entre 6 y 8 días. 

La segunda fase, surge como un cuadro de inflamación persistente, que no finaliza cuando se resuelve la infección viral. Los pacientes sufren una neumonía grave, tendente a la fibrosis pulmonar, dificultad en la respiración y en algunos casos, fallo multiorgánico. La neumonía SARS-CoV–2, se asocia con una alta mortalidad, especialmente para aquellos incluidos en categorías de alto riesgo: edad avanzada, comorbilidades subyacentes y altos niveles de marcadores de hiperinflamación (interleukinas, Dimero D/Ferritina). 

Los pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2, desarrollan una respuesta inflamatoria sistémica con un síndrome de liberación de citoquinas proinflamatorias (CRS), principalmente IL-1/IL-6/TNF-alfa. Los macrófagos activados por COVID-19, hacen posible la liberación de estas citoquinas. 

Estos macrófagos activados clásicamente (M1/proinflamatorios) participan en la iniciación y el desarrollo de eventos inflamatorios. La activación continua y no controlada de los macrófagos (M1) puede causar daño tisular. Los macrófagos activados alternativamenten(M2/ antiinflamatorios), expresan altos niveles de citoquinas antiinflamatorias. En la actualidad, la evidencia disponible sugiere que los desequilibrios en el balance entre fenotipos  M1/M2, favoreciendo el fenotipo M1, se encuentra en la patogénesis en la neumonía del SARS-CoV-2. 

Tras la resolución de la infección por COVID-19, se debe restaurar la homeostasis tisular, resolviendo la inflamación. La liberación no controlada y sin final, de citoquinas pro-inflamatorias, por diversos tipos celulares, en respuesta a una infección viral ya curada, son cruciales en la progresión que sufren estos pacientes 

La mayoría de los tratamientos farmacológicos usados han sido administrados a los pacientes, bajo la premisa de que: (a) está aprobado su uso para otras enfermedades, (b) que se conocen sus efectos secundarios y (c) que la grave situación clínica de los enfermos justificaba su uso sin los pertinentes ensayos clínicos. La hidroxicloroquina produce retinopatía y afectación cardiaca. Entre el 5-8 % de los pacientes en tocilizumab y el 1-2 % de los tratados con Anakinra desarrollan infecciones graves del tracto respiratorio superior y aumento de transaminasas.   

La bases biológicas del efecto anti-inflamatorio de la radioterapia a bajas dosis incluyen, la inducción de la apoptosis en las células inmunitarias, la secreción de factores antiinflamatorios y una importante modulación  de la función de los macrófagos.  

Se ha demostrado que este proceso anti-inflamatorio mediado por RTDB, desarrolla una respuesta altamente integrada y sistémica, que implica la polarización de los macrófagos activados inflamatorios M1,  hacia un fenotipo antiinflamatorio M2.   

La irradiación a bajas dosis de RT (0.5-1 Gy) de macrófagos (M1) pulmonares humanos, aumentó la secreción de IL-10 y disminuyó la producción de IFN (polarización a M2). El porcentaje de macrófagos pulmonares humanos M1 (que producen IL-6) también disminuyó a dosis bajas de RT. En modelos murinos, la irradiación torácica utilizando dosis bajas de RT, aumentó el porcentaje de macrófagos anti-inflamatorios (M2) que producen IL-10, lo que conduce a la protección pulmonar contra la inflamación.  

Se establece por tanto unas sólidas y modernas bases experimentales que explican porque la RTDB puede ser un excelente tratamiento para esta particular situación clínica. El uso empírico de la RTDB en esta enfermedad, viene también avalado por estudios realizados en los años 40 del pasado siglo. Especialmente relevante, es el beneficio de pacientes tratados en los primeros días de la neumonía. Los estudios experimentales en modelos murinos in vivo, realizados en aquella época, también sustentan la efectividad del tratamiento, aunque no son capaces de elucidar la base biológica última del efecto observado 

Los candidatos iniciales para este tratamientos serían: pacientes mayores, con enfermedad grave (tormenta de citoquinas) y que por comorbilidades no cualifican para ingreso en unidad de cuidados intensivos. En estos casos  la mortalidad por la enfermedad, a día de hoy, es de entre el 20 y 50 %. Por tanto nos referimos a pacientes en una situación grave, sin muchas opciones terapéuticas. 

Pasemos a describir algunas de las limitaciones fundamentales expuestas en los artículos publicados que se posicionaban en contra de ensayos clínicos con RT-DB en esta terrible enfermedad. 

1. Los resultados clínicos de los años 40 y los ensayos biológicos de aquella época no alcanzan los estándares mínimos de calidad para suponer una evidencia. 
   • Los estudios experimentales recientes, arriba reseñados, explican claramente las bases biológicas del efecto anti-inflamatorio de la RTDB a través de la polarización de los macrófagos residentes. Los estudios clínicos de hace 80 años tienen los estándares científicos de aquella época. Por ello, a día de hoy los pacientes están siendo incluidos en España en un ensayo clínico multicéntrico que cuenta con el conocimiento de la AEMPS y la aprobación de CEIMS. 
2. La RTDB se utiliza actualmente para la disminución de inflamaciones limitadas en enfermedades particulares como la osteoartritis y no para una enfermedad sistémica como la tormenta de citoquinas.  
   • Parece evidente, que la respuesta inmunológica a RTDB tiene un carácter sistémico. De cualquier forma el efecto que buscamos sobre la neumonía, es de carácter local sobre la inflamación alveolar y la deposición de colágeno en el intersticio pulmonar. 
3. La inmunosupresión inducida por la RTDB puede interrumpir la lucha del sistema inmunológico contra el virus COVID-19 y retrasar la eliminación del virus. Algunos estudios han reportado el aumento significativo de la activación, transcripción y propagación de algunos virus después de la radioterapia.
   • Estos estudios normalmente utilizan dosis de radioterapia superiores a 0.5 Gy, que es la que parece mostrar mas papel anti-inflamatorio. Debemos recordar que estamos administrando esa RTDB sobre el pulmón, en la segunda fase de la enfermedad, es decir, aquella en que la infección viral ya ha sido resuelta y queda una reacción hiperinflamatoria, que necesita ser detenida. Por tanto, no esperamos realmente ningún efecto de este tipo. 
4. La radioterapia a dosis de 0.5 Gy producen un riesgo en personas mayores de 65 años de efectos secundarios.
   • A  dosis de 0.5 Gy, no es necesario considerar ningún daño tisular normal agudo. El daño tisular tardío esperado sería la inducción de cáncer de pulmón y la insuficiencia cardíaca. Para la estimación del riesgo, algunos autores utilizan modelos desarrollados de la exposición a la radiación ocupacional (LNT) aunque aplicado a la actual propuesta, puede sobreestimar los riesgos por un orden de magnitud.
   • Incluso teniendo en cuenta las estimaciones de riesgo mas desfavorables a dosis de 0.5 Gy, el riesgo de muerte por este tratamiento es del 1 al 2 % con un límite de confianza inferior de 0 %.  

Las dosis bajas de RT inducen la secreción de citoquinas antiinflamatorias por macrófagos pulmonares (M2) y podrían utilizarse con el fin de mitigar los procesos inflamatorios pulmonares en la ARDS inducida por COVID-19. 

En resumen:

• Hay una sólida base experimental moderna , in vitro e in vivo ,que demuestra que la radioterapia a bajas dosis polariza los macrofagos a fenotipo M2 disminuyendo la producción de citoquinas inflamatorias.
• Los posibles riesgos han sido maximizados, pero aún así son menores a los propios de la enfermedad y de los tratamientos farmacológicos.
• Los pacientes que no son candidatos a estos tratamientos deben ser informados de la posibilidad de ser incluidos en estos ensayos clínicos.

La radioterapia puede ser un tratamiento fundamental contra la Covid-19

Juan García Ruiz-Zorrilla
Facultativo especialista de Radiofísica Hospitalaria
Hospital Sanchinarro de Madrid

La Covid-19 ha representado una pandemia con repercusión importante a nivel mundial,  habiéndose reportado en España un total de 235290 casos acumulados y 28678 muertes, esto supone una mortalidad del 12.2 % de los casos reportados, elevándose la mortalidad al 22 % en los pacientes que necesitan hospitalización. 

La principal causa de mortalidad de la Covid-19 es la insuficiencia respiratoria derivada de la neumonitis inflamatoria (1) producida por el virus. Actualmente no hay demostrado ningún tratamiento efectivo contra el SARS-COV-2. Los tratamientos utilizados de forma mayoritaria inicialmente fueron la cloroquina/hidroxicloroquina (2), tomado con o sin los antibióticos azitromicina o claritromicina (3), estos fármacos se comenzaron a usar sin apenas evidencia científica en el contexto de la gran mortalidad y ante la ausencia de tratamientos eficaces, derivándose su utilización de experiencias previas en virus como el SARS y el MERS. Aún así su eficacia no ha podido ser demostrada. Otros fármacos que parecen ser más eficaces son el Tocilizumab (agente inmunosupresor, inhibidor de la IL-6) y los corticoides para reducir la progresión inflamatoria. 

En esta búsqueda de tratamientos que reduzcan la progresión inflamatoria en el pulmón aparece la idea de la radioterapia a bajas dosis (4) (0.3-1 Gy dosis total), de forma similar a la que se utiliza para procesos inflamatorios como artrosis, hemangiomas, fascitis, etc (5,6). En los que la radioterapia es muy eficaz reduciendo la inflamación y por tanto el dolor. La radioterapia para tratar la neumonía se utilizaba antes del descubrimiento de la penicilina. Calabrese (7) revisó 18 estudios en los que se recogen 863 casos tratados con radioterapia de neumonía vírica y bacteriana, en los que se observaba una mejoría, curación y consecuente reducción de la mortalidad. Esta mejoría sobre la neumonía se debe a la reducción de la inflamación independientemente del agente que la haya producido, por eso puede ser igualmente eficaz para la Covid-19. La reducción de la neumonía tras la radioterapia se observó en un 80-85 % de los pacientes, lo cual es una elevada mejoría si se tiene en cuenta que las infecciones eran la principal causa de muerte y no existían tratamientos antibióticos. Estos estudios eran observacionales presentando los sesgos inherentes al no realizarse bajo las condiciones de los ensayos clínicos actuales. 

El principal efecto secundario de la radioterapia, sería la inducción de cáncer a largo plazo (5-25 años) y el principal órgano sería el pulmón. Para estimar el riesgo individual ICRP desaconseja el uso de la dosis efectiva, siendo más aconsejable utilizar estimaciones de riesgo a partir de tratamientos de radioterapia en ese rango de dosis en patologías benignas(8). De los estudios de la espondilitis anquilosante y de la úlcera péptica, puede estimarse un exceso de riego absoluto de 1 % (9,10) para tener un riesgo en 25 años para una dosis media de 1 Gy. Para la mama el riesgo se puede considerar muy bajo para las mujeres mayores de 45 años (11–13). Este exceso de riego no es tan elevado si se compara con la probabilidad normal de desarrollar cáncer que es de 50 % en hombres y 28% mujeres (14). Por otro lado si se compara la probabilidad de fallecimiento diferida asociada al tratamiento de radioterapia sería en torno al 0.75 %, frente a la probabilidad ya existente de fallecimiento por cáncer que es de 25 % (14), por otra parte la mortalidad a corto plazo de pacientes que necesitan hospitalización de Covid-19 es de 22 %, si consideramos los más graves y que serían en los que estaría indicada la radioterapia, la mortalidad sería todavía mayor. Con estos datos si la radioterapia solo funcionase en 1 caso de cada 29 (22/0.75), la cual está muy lejos del 80-85 % reportado por Calabrese (7), la probabilidad de fallecimiento por el tratamiento sería la misma que la del virus sin tratamiento, con la diferencia de que la muerte ocurriría a largo plazo con la consecuente mejora de esperanza de vida. Todo esto sin considerar los efectos secundarios a corto plazo que puedan tener los fármacos que se han utilizado.  

La propuesta del tratamiento con Radioterapia a dosis bajas para la neumonía por Covid-19 surge de la ausencia de un tratamiento eficaz avalado por ensayos clínicos, incluso aunque algún fármaco demostrara eficacia o existiera una mayor disponibilidad de respiradores en un futuro cercano, el potencial efecto beneficioso de la radioterapia a dosis bajas merece la pena que sea explorado, ya que, siempre puede haber un grupo de pacientes no subsidiarios de UCI o con contraindicaciones para la administración de ciertos fármacos que puedan necesitar dicho tratamiento. La radioterapia clásicamente ha demostrado ser un tratamiento coste-efectivo, algo que puede ser muy importante en un sistema sanitario en momentos de crisis económica. 

Extraer conclusiones útiles de estos ensayos será muy difícil

Jordi Saez Beltrán
Facultativo especialista de Radiofísica Hospitalaria
Hospital Clinic de Barcelona

Unas semanas atrás empezó a circular por las redes sociales de todo el personal de los servicios de oncología radioterápica una carta dirigida al presidente de la FDA y firmada por Jerry Cuttler donde éste proponía la irradiación pulmonar a muy baja dosis (< 1 Gy) como opción terapéutica para los pacientes infectados por el SARS-Cov2. La carta citaba varias revisiones realizadas por Calabrese et al. que retrospectivamente recopilaba los datos de un conjunto de trabajos realizados antes de la segunda guerra mundial en los que se había utilizado radiación ionizante como tratamiento exitoso (o aparentemente exitoso) en neumonías tanto bacterianas como víricas.

Pocos conocíamos hasta esa publicación que en algún momento se hubiera usado la radiación con ese fin. La propuesta se volvió inmediatamente viral. Muchos reaccionamos entre sorprendidos y a la vez seducidos por la idea: ¿y si realmente la irradiación a baja dosis puede ayudar a reducir la mortalidad causada por la infección del SARS-Cov2? En pocos días se abrió el debate académico: ¿existe suficiente evidencia científica que justifique la realización de ensayos clínicos para evaluar la irradiación a baja dosis como tratamiento en pacientes COVID19?

En este sentido varias publicaciones (Salomaa et al, Kirsch et al.) nos han ayudado a comprender muchas de las lagunas de esos estudios de la primera mitad del siglo XX. No desgranaré nuevamente aquí todas las inconsistencias, falta de rigor, etc explicitadas por esos autores. Sí añadiré algún aspecto, que pese a obvio, vale la pena recordar en esta entrada para aquellos físicos y oncólogos radioterapeutas que lean este texto.

El estudio dosimétrico en esos trabajos nada tiene que ver con la práctica clínica a la que estamos acostumbrados hoy. Y les invito a un ejercicio, calculen la dosis en plano medio de un tórax con una irradiación de 200 r (Röentgen?) (en aire) con un haz de 120 kV, 3 mm de aluminio.. ah! y con solo un campo anteroposterior… ¿qué dosis en Gy recibió de promedio el pulmón? ¿sobre una serie cualquiera de pacientes, reciben la misma dosis en pulmón todos los pacientes?

Esto autores, también apuntan que el mecanismo es tan desconocido que incluso sería posible que la irradiación a baja dosis reactive el virus como sucede con otros virus. El segundo de los autores citados anteriormente ha argumentado pública y vehementemente que es necesario disponer de evidencia más robusta antes de someter a los pacientes a un riesgo conocido como es la carcinogénesis radioinducida.

¿Y cuál debe ser ese mínimo? Según David Kirsch y Ralph Weichselbaum ese mínimo debiera comprender estudios en modelos murinos expresando ACE2 o en primates infectados con SARS-CoV2. Guardando las distancias, y si se me permite el símil, obviar la necesidad de estudios pre-clínicos es equivalente a modificar los procedimientos habituales para obtener una vacuna con el objetivo de acortar los plazos. Creo no equivocarme cuando afirmo que ninguno de nosotros verá prudente acelerar el mecanismo para obtener una vacuna. Sin embargo, ninguno de los argumentos recomendando una actitud más conservadora ha impedido que a fecha de hoy existan hasta 7 ensayos clínicos (Fases I-II) registrados en http://clinicaltrials.gov con el objetivo de evaluar la irradiación a baja dosis en pacientes COVID19 positivos.

En mi opinión, algunas de las diferencias observadas entre los protocolos de estos ensayos, como, por ejemplo, los criterios de inclusión de pacientes, manifiestan el desconocimiento del efecto causado con la irradiación. Mientras alguno de los ensayos se plantea la irradiación de pacientes intubados, otros excluyen aquellos pacientes con ventilación mecánica y aún en otro de los ensayos solo se incluirán pacientes que no sean candidatos a cuidados intensivos. El número de pacientes previsto en todos ellos es naturalmente bajo por tratarse de ensayos en etapas muy tempranas.

Por otra parte, la mayoría de pacientes que participen en alguno de estos ensayos, recibirá otras intervenciones de tipo farmacológico también bajo investigación, como puede ser el tocilizumab cuyo mecanismo de acción (bloqueo IL6) compite con el efecto provocado por la irradiación a baja dosis, según se afirma en una reciente publicación del Institute Gustave Roussy. Solo por este motivo extraer conclusiones útiles de estos ensayos es fácil prever que será muy difícil.

Y no debemos olvidar el contexto en el que se enmarcan estas propuestas. En el momento de escribir este texto se registran cerca de 350.000 muertes causadas por COVID19 a nivel mundial. Existen más de 1200 estudios registrados en clinicaltrials cuya entrada contiene el término ‘COVID19’. Entre ellos 251 estudios Fase III. El número de publicaciones diarias relacionadas con el tratamiento del COVID19 es tal que a la comunidad médica le resulta difícil mantenerse actualizada y navegar críticamente entre tanta información publicada.

Como ha señalado Soren Bentzen, el mayor problema al que nos enfrentamos en el tratamiento de esta nueva enfermedad es el pobre cociente entre señal y ruido. Muchos nos preguntamos, ¿eran necesarias tantas muertes para conocer el efecto del remdesivir en un estudio aleatorizado? Ciertamente, lo que la sociedad no se puede permitir es otro tratamiento ‘milagro’ como la hidroxicloroquina. Afortunadamente, la irradiación a baja dosis es poco probable que pueda causar algún efecto adverso en la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, la realización de estos ensayos, sin duda con la mejor de las intenciones, solo contribuye a añadir más ruido en el conocimiento actual sobre el tratamiento del COVID19 y por ello no se deberían llevar a cabo en este momento.

Lecturas recomendadas

Luis Pérez Romasanta

1. Baselet, B., Sonveaux, P., Baatout, S., & Aerts, A. (2019, February 28). Pathological effects of ionizing radiation: endothelial activation and dysfunction. Cellular and Molecular Life Sciences, Vol. 76, pp. 699–728. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2956-z
2. Baylin, G. J., Rubin, I. N., Gobble, W. G. J. (1946). The effect of roentgen therapy on experimental virus pneumonia; on feline virus pneumonia. The American Journal of Roentgenology and Radium Therapy, 55, 473–477.
3. Calabrese, E. J., Dhawan, G., Kapoor, R., & Kozumbo, W. J. (2019). Radiotherapy treatment of human inflammatory diseases and conditions: Optimal dose. Human and Experimental Toxicology, 38(8), 888–898. https://doi.org/10.1177/0960327119846925
4. Calabrese, Edward J., & Dhawan, G. (2013). How radiotherapy was historically used to treat pneumonia: Could it be useful today? Yale Journal of Biology and Medicine, 86(4), 555–570.
5. Correll, H.L. and I.I. Cowan, Primary atypical pneumonia; analysis of therapeutic results in 155 cases. U.S. Nav. M. Bull, 1943(41): p. 980-987.
6. Dubin, I. N., Baylin, G. J., Gobble, W. G. J. (1946). The effect of roentgen therapy on experimental virus pneumonia; on pneumonia produced in white mice by swine influenza virus. The American Journal of Roentgenology and Radium Therapy, 55, 478–481.
7. Franks, T. J., Colby, T. V., Travis, W. D., Tuder, R. M., Reynolds, H. Y., Brody, A. R., … Williams, M. C. (2008). Resident Cellular Components of the Human Lung Current Knowledge and Goals for Research on Cell Phenotyping and Function. Proceedings of the American Thoracic Society, 5(7), 763–766. https://doi.org/10.1513/pats.200803-025HR
8. Genard, G., Lucas, S., & Michiels, C. (2017, July 14). Reprogramming of tumor-associated macrophages with anticancer therapies: Radiotherapy versus chemo- and immunotherapies. Frontiers in Immunology, Vol. 8. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00828
9. Kirkby, C., & Mackenzie, M. (2020). Is low dose radiation therapy a potential treatment for COVID-19 pneumonia? Radiotherapy and Oncology. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.04.004
10. Kirsch, D. G., Diehn, M., & Cucinoata, F. A. (2020). Lack of supporting data make the risks of a clinical trial of radiation therapy as a treatment for COVID-19 pneumonia unacceptable. Radiotherapy and Oncology. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.04.060
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