¿Qué puede aportar la Física a la Inmuno-Radioterapia? (2 de 2)

Continuando con la primera parte de este trabajo, la cuestión que deberíamos plantearnos es por qué existe la Inmuno-Radioterapia. Remitiéndonos a los hechos, pueden manifestarse fenómenos en los que, al irradiar un tejido, no sólo se obtiene la destrucción local del mismo, sino que se pueden producir asimismo efectos remotos, espacialmente hablando, respecto a la zona irradiada.
Este hecho lleva a imaginar que debe producirse algún tipo de comunicación entre células del mismo tipo, aunque no exista entre ellas una relación de vecindad. Podría pensarse que se produce la entrada en juego de un mecanismo bioquímico secundario que activa el sistema inmunológico, lo que nos lleva a pensar en un nuevo factor de complicación respecto a la idea de muerte celular. Según decía mi amigo Pedro Almendral en su entrada De radiaciones: efectos de vecindad y empatía celular  esto puede ser algo bastante descorazonador porque, desde un punto de vista radiobiológico, nos hace enfrentarnos con la realidad de que la comprensión de los mecanismos que rigen la respuesta a la radiación está más lejos de lo que podíamos pensar hace unos años. Pero por otro lado, el efecto en sí mismo es un reto, no sólo por la ampliación básica del conocimiento, sino por las posibilidades que puede aportar para establecer nuevas estrategias en el tratamiento del cáncer.
Pero ¿existe en realidad esta comunicación entre células distantes? Si, como en los chistes, empezamos por las buenas noticias, es evidente que sí. El efecto sistémico de la irradiación localizada es un fenómeno conocido en la práctica clínica. Estamos acostumbrados a observar cansancio generalizado, anorexia y pérdida de peso en los pacientes que se encuentran sometidos a un tratamiento radioterápico. Y, además, los experimentos bystander parecen demostrarlo.
Por desgracia, la regresión de un tumor en localizaciones distantes del volumen irradiado es mucho menos frecuente, a pesar de que se han descrito casos, más o menos relacionados, desde hace muchísimos años. En el monográfico de Boyd [W. Boyd, The Spontaneous Regression of Cancer, CC Thomas, 1966] se propuso denominar tumores de San Peregrino a aquellos que remiten de forma espontánea, en honor al joven monje que, supuestamente debido a sus oraciones (es muy poco probable que se debiese al efecto de un tratamiento radioterápico), se curó de un gran tumor óseo. Murió en 1345 a la edad de 80 años sin rastro del cáncer de su juventud.
Así pues, ¿cuál sería la secuencia que deberíamos seguir para aislar y entender un hecho tan esquivo con garantías de éxito? Una posibilidad sería, en primer lugar, identificar el componente bioquímico causante y, una vez conocido, determinar bajo qué condiciones se activa, para poder estudiar qué esquemas de irradiación y qué fármacos lo potencian y, por último, desarrollar modelos que permitan predecir su cuantificación.
Y en esto de los modelos, estas cosas que nos gustan tanto a los físicos, creo que es oportuno citar la frase de George Box, un estadístico británico que en 1984 escribió su famosa frase: “Todos los modelos son falsos. Pero algunos son útiles”. Esta afirmación, aunque pueda resultar simpática, está cargada de fundamento y, con mayor razón, en los modelos con implicaciones médicas ya que, en la mayoría de las situaciones, los datos experimentales son incompletos, por lo que su aplicación es limitada y, además, deben supeditarse a la experiencia clínica.

Así pues, ¿cómo debería ser un modelo para poder aplicarse en Medicina? El paradigma de cualquier modelización es que sea simple y que tenga pocos parámetros para que permita realizar predicciones. No hay que perder de vista que los sistemas biológicos presentan una gran variabilidad. Por tanto, los datos experimentales van a venir acompañados incertidumbres considerables y, como sabemos, si el número de datos no es muy grande, el valor verdadero puede ser muy distinto del valor medio. De hecho, si suponemos que el conjunto de datos sigue una distribución de Gauss, lo único que puede afirmarse es que está incluido entre x_m±σ con una probabilidad del 68%, siendo x_m el valor medio y σ la desviación estándar. Una de las implicaciones que conlleva este hecho es que, en un buen ajuste, un tercio de las barras de error ni siquiera llegarían a tocar la curva.

Otra dificultad inherente al caso que nos ocupa es la limitación de puntos a la hora de poder establecer modelos, ya que sería éticamente inaceptable cubrir todo el rango de dosis para poder ajustar curvas de tendencia con capacidad predictiva.
Además, como nos encontramos ante un sistema complejo con multitud de células, en principio similares, otra posible aportación podría ser la aplicación de teorías estadísticas apropiadas como, por ejemplo, la estimación por máxima verosimilitud, popularizada por R.A. Fisher (aunque ya había sido utilizada más de un siglo atrás por Gauss).

Es aquí donde la aportación de la Física puede ser muy importante en los próximos años. Diseñando, de la mano de clínicos y biólogos, experimentos que permitan aislar los posibles factores que favorecen la activación del sistema inmunológico y, posteriormente, con el desarrollo de modelos que puedan predecir bajo qué condiciones y esquemas de tratamiento radioterápico se pueden tener resultados optimizados con los nuevos fármacos que se están desarrollando dentro del campo de la inmunoterapia.
Particularmente en este campo, la Física debe abogar porque no se aplique una metodología, muy de moda en la actualidad, denominada Medicina Basada en la Evidencia (Evidence based medicine), término acuñado por G. Guyat en 2002. Esta tendencia sanitaria, que irrumpió con gran fuerza a principios de los noventa, tiene su base en una supuesta objetividad científica, dentro de una concepción evidentemente positivista de la medicina, como alternativa a la encrucijada de reducir la gran variabilidad en las decisiones clínicas o enfrentar el incremento en los gastos solamente para constatar mínimos resultados sanitarios.
Hay que puntualizar aquí que, en español, el término «evidencia» posee unas connotaciones semánticas diferentes que en inglés, aunque el contenido lingüístico literal sea el mismo. La palabra inglesa «evidence» significa algo que puede ser probado o sobre lo que existen datos fehacientes sobre su exactitud, mientras que, en español, evidencia es algo que no necesita ser probado.
Esta metodología está basada en el positivismo de August Comte (1798‐1857) que, a su vez, fue continuado por Bertrand Russell (1872-1970) y el Círculo de Viena. Por tanto, su columna vertebral descansa sobre el método con base cuantitativa como generador de la decisión clínica.

Sin desdeñar los logros conseguidos en los últimos años, la parte negativa de la Medicina Basada en la Evidencia es que mutila una parte muy importante de la Ciencia: la Metafísica, que estudia la naturaleza, estructura, componentes y principios fundamentales de la realidad tal y como fue enunciada por Aristóteles (384 a.C. ‐ 322 a.C.). Dicho de otro modo, la metafísica busca contrastar con la experiencia hechos más básicos y fundamentales que, más tarde, mediante teorías, nos lleven a predecir otros fenómenos. Así pues, el positivismo no es aplicable cuando se pretende dar categoría de Ciencia a una rama del conocimiento, ya que niega la validez de las especulaciones metafísicas y mantiene que los datos de la experiencia de los sentidos, son los únicos objetos y el supremo criterio del conocimiento humano. Pero, si bien es cierto que todo conocimiento tiene su punto de partida en la experiencia de los sentidos, no se sostiene que el conocimiento se detenga en este punto.

No obstante, y aunque su uso racional venga acompañado de innegables beneficios clínicos y económicos, en mi opinión, la Medicina actual se basa en exceso en la esta metodología, hasta el punto que se han publicado trabajos que ridiculizan esta profusión. Un buen ejemplo de esto es el conocido artículo publicado en el British Medical Journal en 2003 «Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controled trials» (el uso del paracaídas para prevenir la muerte y daños importantes relacionados con el reto gravitacional: revisión sistemática de ensayos aleatorizados controlados).
En definitiva, es evidente que la solución de una enfermedad como el cáncer ha dejado de ser un asunto exclusivo de los médicos, para pasar a ser un problema multidisciplinar en el que físicos, biólogos, matemáticos, estadísticos, ingenieros y los propios médicos deben trabajar al unísono para contemplar, imaginativamente y sin prejuicios, todas las perspectivas posibles.