Divide (la dosis) y vencerás (al cáncer)

La radioterapia y la radiobiología clínica han evolucionado hasta el estado en que se encuentran gracias al fraccionamiento; esto es, el modo en que las dosis de radiación se distribuyen en el tiempo hasta completar un programa terapéutico. La búsqueda de los mejores esquemas terapéuticos ha producido datos que era preciso explicar, y explicaciones que permitían ensayar nuevos modos de fraccionamiento sin atender en exclusiva al ingenio ocurrente de los radioterapeutas.

En una serie de artículos (de los que este es sólo el primero y cuyo número desconozco todavía) pretendo, sin la pesada carga de ser puntilloso con las referencias bibliográficas y permitiéndome alguna licencia en lo que al estilo que suele emplearse en los artículos académicos se refiere, explicar la evolución, los fundamentos teóricos y los resultados clínicos de los diferentes métodos de fraccionamiento en radioterapia externa. Trataré de mostrar en ellos que la elección de un modo de fraccionamiento correcto puede contribuir de una manera muy importante a la mejora de la radioterapia, lejos de la sobrevalorada idea de que los avances tecnológicos son la vía principal para abrir la ventana terapéutica. Afirmación que debe entenderse en el sentido siguiente: el margen para mejorar la respuesta a los tratamientos por la vía de la individuación de los modos de fraccionamiento, la prescripción de la dosis o la gestión de las demoras e interrupciones, es muy amplio frente a la mejora que puede proporcionar la técnica de tratamiento tras la introducción de la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la radioterapia guiada por la imagen (IGRT).

En la primera etapa de la historia de la radioterapia, que se extendió desde el descubrimiento de los rayos X hasta los años treinta del siglo pasado, el conocimiento sobre la mejor forma de distribuir la dosis para conseguir el mayor efecto sobre el tejido tumoral y preservar, en la medida de lo posible, los tejidos sanos, fue puramente empírico. Tal vez para algunos de sus artífices ni siquiera eso, puesto que la radioterapia era también una cuestión de escuelas: la francesa, cuyo representante más destacado fue Claudius Regaud, dividía la dosis total en múltiples fracciones; y la alemana, de entre cuyos componentes puede señalarse a Hermann Wintz, recomendaba irradiaciones en una o dos sesiones. Es interesante saber que las dos primeras aplicaciones de los rayos X al tratamiento de enfermedades consistieron en esquemas fraccionados: Emil Herman Grubbé trató a una mujer con cáncer de mama en 18 fracciones diarias de 1 hora, y Leopold Freund a un niño con nevus piloso mediante 10 exposiciones diarias de 2 horas; ambos en 1897. La tecnología disponible influyó sobremanera en este hecho: los equipos generadores de rayos X no producían altas tasas de dosis, y la observación del paciente a lo largo del tiempo era fundamental para establecer su respuesta a la terapia.

La adhesión (o conversión, según se mire) a la radioterapia fraccionada se produjo en todo el mundo en los años 30 y 40 gracias, en gran medida, a la investigación sistemática de Regaud junto a otros científicos, cuyos experimentos de la respuesta de los testículos de carnero a la radiación son una jugosa anécdota para aquéllos que tienen que hablar en público sobre fraccionamiento; pero, sobre todo, a los resultados de Henri Coutard en el tratamiento de los cánceres de cabeza y cuello en la década de los años 20. Coutard, a diferencia de Regaud y otros radioterapeutas, que empleaban fuentes de radio para el tratamiento de cánceres de útero, lengua o labio, utilizó rayos X para tratar tumores más extensos de cabeza y cuello. La frecuencia de aparición de graves efectos secundarios en sus pacientes era baja, frente a la incidencia del 23 % para edema severo y necrosis en pacientes tratados con dosis únicas. Coutard se ayuda de la observación de las reacciones de la piel que remiten sin secuelas, eritema y descamación seca; también establece que la respuesta de los epitelios y el tumor son semejantes, por cuanto las células tumorales proceden de esos epitelios.

A partir de los trabajos de Hermann Holthusen (1933), al que la mayoría olvidamos citar en favor de Magnus Strandqvist, y hasta los años 70, la influencia sobre el efecto de la radioterapia del modo en que se distribuye en el tiempo la dosis total, conocida como factor tiempo, se describe mediante la ley potencial de Schwarzschild de la fotoquímica aplicada al fraccionamiento; aunque dicha aproximación sufre una evolución que se concreta en diferentes modelos: nominal standard dose, NSD; cumulative radiation effect, CRE; y time, dose, and fractionation, TDF. Todos ellos tratan de ajustar los datos clínicos de la respuesta al tratamiento mediante varios de los parámetros que lo definen: dosis por fracción, número total de fracciones y número de fracciones por semana, dosis total y tiempo de tratamiento. Estos modelos, puesto que proceden de una ley empírica, carecen de una explicación biológica que los sustente.

Además, y esto es lo más relevante, no explican bien los datos clínicos, de los cuales se generó una colección importante a raíz de los ensayos clínicos aleatorios auspiciados por Instituto Británico de Radiología a partir de 1966, especialmente en lo que se refiere a la distinción de las respuestas del tejido sano en precoces y tardía.

A principios de los 80 aparece un nuevo modelo, el lineal-cuadrático, ligado particularmente a dos nombres propios: Eddie Barendsen y Jack Fowler, que permite tratar el problema del fraccionamiento a partir de una hipótesis biológica: el efecto que se observa sobre el tumor o los tejidos sanos tras su irradiación es consecuencia de la muerte de las células que los constituyen, y dos tratamientos que produzcan igual mortandad celular producen también igual efecto sobre el tejido en consideración (isoefecto). El desarrollo de los ensayos de supervivencia celular, a partir de las experiencias de Puck y Marcus de 1956, permitió un intenso trabajo de laboratorio que ha sido determinante en el conocimiento de la respuesta clínica de los tejidos irradiados (tumorales y sanos).

Aunque es posible plantear otras ecuaciones de isoefecto a partir de modelos de supervivencia celular diferentes al lineal-cuadrático, ha sido éste, tal vez por su adecuada sencillez, el único aplicado extensamente en la práctica clínica durante los últimos años, y el que ha determinado la suerte de los nuevos modos de fraccionamiento en radioterapia. El modelo lineal-cuadrático ha permitido dos cosas: la primera, explicar las diferentes respuestas a la radiación, precoz y tardía, del tejido sano y la respuesta de los tumores; la segunda, plantear nuevos modos de fraccionamiento atendiendo a bases biológicas razonablemente bien establecidas. De este modo, con una base matemática extraordinariamente simple, se ha generado una intensa y fructífera investigación de nuevos modos de fraccionamiento; que, a su vez, ha hecho precisas alteraciones del modelo que permitan dar cuenta de datos clínicos que no se habían observado hasta ahora. Vemos así, que el método científico se ha asentado en una rama de la medicina, la radioterapia, que ha superado su antiguo empirismo y ha generado problemas que admiten ser tratados con las herramientas habituales de la física.

La importante contribución de los físicos médicos ha supuesto un avance de la radioterapia en el pasado, y hoy continúa en áreas que no se limitan a la mejora de los aspectos técnicos de los tratamientos. Una de estas áreas es la radiobiología. La escuela británica fue uno de los motores principales de la radioterapia entre 1940 y 1970, y la contribución de los físicos no fue un detalle menor en este hecho, sino de gran importancia: la Hospital Physicist’s Association fue creada en 1945 en el Reino Unido.

Muchos físicos, siguiendo el ejemplo de Val Mayneord en Inglaterra y Gioacchino Failla en los Estados Unidos de América, se introdujeron en el prometedor campo de la radiobiología y contribuyeron al establecimiento de las bases científicas de la radioterapia, a la vez que mejoraban la calidad técnica de los tratamientos.

Durante los últimos años se han realizado muchos ensayos de fraccionamiento, especialmente para tumores de cabeza y cuello, partiendo de la información que proporciona la ecuación de isoefecto lineal-cuadrática. Si tomamos como referencia el esquema clásico de la radioterapia fraccionada: 2 Gy por fracción, 1 fracción por día, 5 días por semana hasta alcanzar dosis totales de entre 60 y 70 Gy, puede afirmarse que el modelo lineal-cuadrático, corregido por la reparación incompleta del daño infligido por la radiación a los tejidos entre fracciones consecutivas, describe bien los resultados de los esquemas de tratamiento hiperfraccionados, en los que se mantiene la duración del esquema clásico y se aumenta la dosis total mediante la administración de varias fracciones cada día (de una cuantía menor que la del esquema clásico). Mediante el hiperfraccionamiento se persigue incrementar el efecto sobre los tumores manteniendo un mismo nivel de daños en los tejidos sanos. Si bien es cierto que existen problemas de interpretación pendientes para los resultados de algunos esquemas hiperfraccionados extravagantes, como el CHART, el modelo da cuenta de los efectos que producen la variación en la dosis por fracción y el tiempo entre fracciones siempre y cuando no se altere el tiempo que dura el tratamiento completo. En todo caso, la atribución a la reparación incompleta del efecto de las fracciones de dosis de muy corta duración separadas pocas horas, parece ser una idea adecuada que sólo precisa de un mejor conocimiento, tanto de los mecanismos biológicos que producen la reparación, como del efecto de la heterogeneidad de la distribución de dosis con intensos gradientes en el caso de la braquiterapia.

Las cosas se complican más cuando la variación fundamental es el tiempo total de tratamiento. En el caso de neoplasias para las cuales la proliferación celular es muy importante, una forma de aumentar el efecto de la radiación sobre el tumor es limitar esa proliferación reduciendo la duración total de los tratamientos. A los esquemas fraccionados que aplican este principio se les llama acelerados, y el modelo lineal-cuadrático, con una sencilla modificación introducida ad hoc para tener en cuenta la proliferación, no hace predicciones adecuadas. Problemas elementales como la cuantificación del efecto que cabe esperar tras la interrupción de un tratamiento o la demora en su inicio, no están resueltos por ahora; si bien es cierto que la mayor parte de los estudios de que disponemos indican con firmeza que la probabilidad de curación disminuye en ambos casos para ciertos tumores con altas tasas de proliferación. La razón fundamental de este desconocimiento es que carecemos de buenos datos experimentales para este problema, y ello por dos razones: la primera es que los datos disponibles se han obtenido en su mayor parte de estudios retrospectivos, en los que se examinan historias clínicas de individuos que recibieron su tratamiento en el pasado y que no estaban incluidos en un programa para estudiar particularmente esas cuestiones; y la segunda, que no es posible, por razones éticas, realizar estudios prospectivos (de corte aleatoria) en los que las variables relevantes sean las interrupciones o las demoras en el inicio de los tratamientos, puesto que habría que someter a determinados pacientes a estas demoras o interrupciones a sabiendas de que pueden perjudicar el resultado de sus tratamientos.

Espero que esta introducción haya excitado suficientemente la curiosidad de nuestros lectores como para esperar a los próximos artículos. En el primero de ellos veremos cómo utilizar la ecuación de isoefecto lineal-cuadrática en la práctica clínica y analizaremos los esquemas hiperfraccionados.