Este es un post especial en Desayuno con Fotones y no solo por su excepcional extensión. Se trata de la primera controversia que traemos al blog y creemos que el asunto lo merece. Se trata además de una controversia a cuatro bandas. No queremos extendernos con una innecesaria presentación del tema; aquellos que no estén aun al tanto del mismo se pondrán inmediatamente al día con los argumentos que darán en lo que sigue los cuatro participantes. Pero no queremos dejar de agradecerles a los cuatro el esfuerzo realizado para tener sus textos en el menor plazo posible, algo absolutamente necesario tratándose de un tema de tanta importancia y actualidad, y compartirlos en este blog. Las contribuciones se presentan por riguroso orden de recepción.

Una cosa más. Debido a la urgencia del asunto y a su naturaleza, la labor de edición se ha reducido al mínimo imprescindible para integrar los textos en un único post. Las contribuciones aparecen así en su forma original, tal cual fueron remitidas por los autores, con lecturas recomendadas que se enumeran al final del post y que, en algún caso, pueden aparecer repetidas pues han sido suministradas por varios de los participantes. Entre las recomendaciones enviadas encontrará el lector el vídeo elaborado por uno de los participantes (P. Lara) exponiendo sus argumentos.

Son necesarios más estudios preclínicos.

Luis Pérez Romasanta
Jefe de Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Universitario Salamanca

Recientemente, la comunidad de radioterapia ha puesto el foco en la experimentación clínica con dosis bajas de radiación (< 1 Gy), o Radioterapia a Dosis Bajas (RTDB), como posible tratamiento de los pacientes COVID-19, con visiones tanto a favor  como en contra. Dado que el uso clínico de RTDB no forma parte del arsenal terapéutico de la mayor parte de los centros oncológicos y por tanto existe cierto desconocimiento de sus efectos biológicos y clínicos, y dado que en el mundo de la radioprotección se acepta como axioma el modelo dosis-respuesta sin umbral (LNT model) al considerar los efectos estocásticos de la radiación, asistimos con perplejidad a la ejecución de ensayos clínicos fundados en la hipótesis del efecto terapéutico que la RTDB puede ejercer en situaciones clínicas graves precipitadas por la inflamación de los tejidos para las que no existe un tratamiento específico. Por tanto, es pertinente y actual la revisión y el debate científico sobre esta cuestión.

La base clínica de la hipótesis es limitada: tres series de casos publicados en 1943 sobre pacientes con neumonía intersticial atribuidas a virus (sin presencia de bacterias en el esputo).

Un estudio empleó dosis de 0.35-0.9 Gy sobre el área pulmonar afectada con rayos-X de 130-150 kV y no contó con grupo control. Los autores observaron una reducción de los síntomas en los pacientes que recibieron el tratamiento precozmente (< 1 semana desde el comienzo de los síntomas).

El segundo estudio del Dr. Oppenheimer, también sin grupo control, incluyó pacientes pediátricos, observando una mejora rápida y consistente en el estado clínico en 33 de los 36 pacientes tratados, aunque las dosis superiores a 0.9 Gy provocaron efectos adversos generales graves.

El estudio de Correll y Cowan incluyó 23 pacientes administrando aproximadamente 1 Gy con rayos-X de 100 kV sobre el lóbulo pulmonar afectado. El grupo control fueron 132 pacientes que recibieron tratamiento sintomático o sulfonamidas, sin especificar el criterio de selección para recibir RTDB. Los pacientes tratados con RTDB experimentaron un curso más corto del periodo sintomático de su neumonía (8.4 d vs. 12 d). Ninguno de estos estudios tuvo como objetivo la mortalidad.

La base experimental preclínica se limita a dos estudios de 1946. Baylin y colbs. estudiaron el efecto de la RTDB sobre gatos con neumonía por el virus felino, desarrollando un ensayo con un grupo control de 9 animales y dos grupos experimentales. El primer grupo experimental recibió RTDB a las 24 h. del inicio de síntomas (5 gatos sobre el tórax y 2 gatos sobre el abdomen), mientras que el segundo grupo recibió RTDB sobre el tórax a las 48 h. del inicio de los síntomas. Las dosis administradas fueron 1 Gy o 2 Gy (en dos fracciones). No se observaron diferencias objetivas en la temperatura ni en los hallazgos de necropsias entre el grupo control y los grupos experimentales. La duración de los síntomas (fotofobia, lagrimeo, estornudos, resoplidos y tos) fue inferior en el grupo irradiado a las 24 h. respecto al grupo control (5 d vs. 10.3 d). El procedimiento de asignación de los grupos no se describe en la publicación, ni tampoco la condición de ciego o abierto del estudio, aspecto relevante para evitar sesgos en la valoración subjetiva de los síntomas por parte del observador.

El mismo grupo estudió el efecto de RTDB corporal total sobre ratones inoculados con el virus de la gripe porcina. Empleando como objetivo la supervivencia, observaron que 1 Gy a las 24 h de la inoculación no reducía la mortalidad de la infección durante un periodo de observación de 10 días.

Desde el punto de vista histórico, la revisión de Calabrese y Dawan sobre el papel de la RTDB en el tratamiento de la neumonía es sobresaliente, pero desde el punto de vista científico, los autores de esta concienzuda revisión no aportan mayores evidencias en la neumonía vírica que las ya mencionadas, constatan que desde 1946 no se ha publicado ningún trabajo de investigación clínica o experimental sobre la cuestión y que los métodos empleados hace 75 años distan mucho de los mínimos exigibles hoy día para aprobar un ensayo clínico. Antes de someter la cuestión al escrutinio de un ensayo fase III, existen múltiples cuestiones previas por aclarar, incluyendo el método de medición de la eficacia, la especificidad de la respuesta dependiendo del agente causal, la dosis óptima, el momento oportuno, el número de fracciones, el volumen a irradiar, así como los riesgos según edad y comorbilidades, los efectos de la repetición del tratamiento y las eventuales modificaciones de la respuesta por antibióticos, antivirales y otros fármacos utilizados actualmente en el tratamiento de COVID-19. 

Los mecanismos de acción de la RTDB sobre la neumonía viral descansan principalmente en la inducción de un fenotipo anti-inflamatorio local con efecto protector respecto a los que ha venido a denominarse “tormenta de citoquinas”. A pesar de ser abundante la literatura en esta cuestión, los estudios mecanicistas in vitro o in vivo no son soporte suficiente para justificar un ensayo Fase III. Además, al margen de la inflamación y la respuesta inmune, los efectos de la RTDB sobre las células endoteliales y la importante fisiopatología relativa a la coagulopatía y eventos cardiovasculares inducida por SARS-CoV-2, responsable no solo de la patología pulmonar sino del daño multiorgánico y muerte en aproximadamente el 50 % de los pacientes con COVID-19 no se incluye en la fundamentación de los estudios de RTDB.

La ausencia de evidencia clínica para el uso de la RTDB en el contexto de las neumonías víricas es refrendada por la propia revisión elaborada por Lara y colbs., en la que aportan únicamente la referencia comentada previamente de Albert Oppenheimer, un estudio realizado por un único autor, sin grupo control, que considera como objetivo la duración de los síntomas en lugar de la supervivencia. El peso de la evidencia se traslada a los prometedores resultados de los estudios experimentales fundamentalmente centrados en una célula a la que se le atribuye el papel de director de orquesta en el proceso inflamatorio pulmonar: el macrófago. Estudios de indudable interés, pero que obvian los estudios no menos interesantes de las dosis bajas de radiación sobre otras células, por ejemplo, las células endoteliales. Las células endoteliales juegan un papel central en los procesos inflamatorios: contribuyen a reclutar leucocitos en el foco inflamatorio y producen una variedad notable de citoquinas, quimioquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión. Las dosis bajas de radiación afectan a sus propiedades inmunomoduladoras, ocasionando cambios en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias. Estos cambios pueden ser modificados por el estado de activación de las células endoteliales, en definitiva, puede haber diferentes respuestas en función del entorno celular. Por otro lado, no solo las propiedades inmunomoduladoras de las células endoteliales se ven afectadas por la radiación, sino también sus propiedades físicas. Algunos experimentos sugieren que la pérdida de la función de barrera del endotelio pulmonar puede ocurrir con dosis bajas de radiación, resultando en cierto grado de edema pulmonar en un intervalo corto de tiempo (5 horas) después de la exposición torácica a 0.5–2.0 Gy. El efecto es tan rápido porque no se debe a muerte celular, sino a retracción reversible de las células endoteliales mediada por la reorganización citoesquelética de F-actina, resultando en la pérdida de contacto intercelular. 

Para cumplir la función respiratoria, el tracto respiratorio reviste una complejidad notable, utilizando aproximadamente 40 tipos diferentes de células residentes, incluyendo células del epitelio, del tejido conectivo intersticial, vasos sanguíneos, tejido hematopoyético, células linfoides y una miríada de productos formados en las mismas. En un proceso neumónico, una variedad de células inflamatorias se suman a las poblaciones celulares residentes. Si algo muestran los estudios clínicos y experimentales revisados, es que el efecto terapéutico de las RTDB sobre el pulmón, en caso de existir, parece tener unos límites estrechos, siendo cruciales pequeñas diferencias de dosis y de secuencias de tratamiento. Por otro lado, la complejidad del sistema que se estudia es muy grande y su respuesta a las dosis bajas de radiación se encuentra escasamente explorada. 

En conclusión, la opinión del autor es favorable a la realización de más estudios preclínicos para demostrar la eficacia y eventualmente maximizar el efecto de la RTDB en pacientes con neumonía refractaria COVID-19 previos al inicio de ensayos clínicos en pacientes. En definitiva, el deseo de contribuir, mediante la irradiación pulmonar, a reducir la carga mortal que SARS-CoV-2 ha impuesto a la humanidad es loable, pero el comienzo de ensayos clínicos en humanos es prematuro desde el punto de vista científico. Esto no es óbice para desear los mejores resultados de este heroico intento a los pacientes y a los investigadores embarcados en los ensayos clínicos en curso.

La RTDB pulmonar en COVID-19 puede ser un tratamiento antiinflamatorio seguro y rentable

Pedro Lara Jiménez
Jefe de Departamento de Oncología
Hospital Universitario San Roque, Las Palmas Gran Canaria
Catedrático de Oncología, Universidad Fernando Pessoa Canarias

NOTA: Esta contribución está extraída principalmente del trabajo que el autor y colaboradores publicaron recientemente en Lara PC, Burgos J, Macias D. Low dose lung radiotherapy for COVID-19 pneumonia. The rationale for a cost-effective anti-inflammatory treatment. Clinical and Translational Radiation Oncology. julio de 2020;23:27-9.

La pandemia de COVID-19 está afectando a las personas en todo el mundo. Hoy en día sabemos que la enfermedad tiene dos fases clínicas bien diferentes. La primera es una fase viral, donde se sufre un cuadro gripal debido a la acción de los virus en el epitelio respiratorio y en la que están indicados los tratamientos antivirales que impiden la colonización o replicación del virus. Esta fase suele durar entre 6 y 8 días. 

La segunda fase, surge como un cuadro de inflamación persistente, que no finaliza cuando se resuelve la infección viral. Los pacientes sufren una neumonía grave, tendente a la fibrosis pulmonar, dificultad en la respiración y en algunos casos, fallo multiorgánico. La neumonía SARS-CoV–2, se asocia con una alta mortalidad, especialmente para aquellos incluidos en categorías de alto riesgo: edad avanzada, comorbilidades subyacentes y altos niveles de marcadores de hiperinflamación (interleukinas, Dimero D/Ferritina). 

Los pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2, desarrollan una respuesta inflamatoria sistémica con un síndrome de liberación de citoquinas proinflamatorias (CRS), principalmente IL-1/IL-6/TNF-alfa. Los macrófagos activados por COVID-19, hacen posible la liberación de estas citoquinas. 

Estos macrófagos activados clásicamente (M1/proinflamatorios) participan en la iniciación y el desarrollo de eventos inflamatorios. La activación continua y no controlada de los macrófagos (M1) puede causar daño tisular. Los macrófagos activados alternativamenten(M2/ antiinflamatorios), expresan altos niveles de citoquinas antiinflamatorias. En la actualidad, la evidencia disponible sugiere que los desequilibrios en el balance entre fenotipos  M1/M2, favoreciendo el fenotipo M1, se encuentra en la patogénesis en la neumonía del SARS-CoV-2. 

Tras la resolución de la infección por COVID-19, se debe restaurar la homeostasis tisular, resolviendo la inflamación. La liberación no controlada y sin final, de citoquinas pro-inflamatorias, por diversos tipos celulares, en respuesta a una infección viral ya curada, son cruciales en la progresión que sufren estos pacientes 

La mayoría de los tratamientos farmacológicos usados han sido administrados a los pacientes, bajo la premisa de que: (a) está aprobado su uso para otras enfermedades, (b) que se conocen sus efectos secundarios y (c) que la grave situación clínica de los enfermos justificaba su uso sin los pertinentes ensayos clínicos. La hidroxicloroquina produce retinopatía y afectación cardiaca. Entre el 5-8 % de los pacientes en tocilizumab y el 1-2 % de los tratados con Anakinra desarrollan infecciones graves del tracto respiratorio superior y aumento de transaminasas.   

La bases biológicas del efecto anti-inflamatorio de la radioterapia a bajas dosis incluyen, la inducción de la apoptosis en las células inmunitarias, la secreción de factores antiinflamatorios y una importante modulación  de la función de los macrófagos.  

Se ha demostrado que este proceso anti-inflamatorio mediado por RTDB, desarrolla una respuesta altamente integrada y sistémica, que implica la polarización de los macrófagos activados inflamatorios M1,  hacia un fenotipo antiinflamatorio M2.   

La irradiación a bajas dosis de RT (0.5-1 Gy) de macrófagos (M1) pulmonares humanos, aumentó la secreción de IL-10 y disminuyó la producción de IFN (polarización a M2). El porcentaje de macrófagos pulmonares humanos M1 (que producen IL-6) también disminuyó a dosis bajas de RT. En modelos murinos, la irradiación torácica utilizando dosis bajas de RT, aumentó el porcentaje de macrófagos anti-inflamatorios (M2) que producen IL-10, lo que conduce a la protección pulmonar contra la inflamación.  

Se establece por tanto unas sólidas y modernas bases experimentales que explican porque la RTDB puede ser un excelente tratamiento para esta particular situación clínica. El uso empírico de la RTDB en esta enfermedad, viene también avalado por estudios realizados en los años 40 del pasado siglo. Especialmente relevante, es el beneficio de pacientes tratados en los primeros días de la neumonía. Los estudios experimentales en modelos murinos in vivo, realizados en aquella época, también sustentan la efectividad del tratamiento, aunque no son capaces de elucidar la base biológica última del efecto observado 

Los candidatos iniciales para este tratamientos serían: pacientes mayores, con enfermedad grave (tormenta de citoquinas) y que por comorbilidades no cualifican para ingreso en unidad de cuidados intensivos. En estos casos  la mortalidad por la enfermedad, a día de hoy, es de entre el 20 y 50 %. Por tanto nos referimos a pacientes en una situación grave, sin muchas opciones terapéuticas. 

Pasemos a describir algunas de las limitaciones fundamentales expuestas en los artículos publicados que se posicionaban en contra de ensayos clínicos con RT-DB en esta terrible enfermedad. 

1. Los resultados clínicos de los años 40 y los ensayos biológicos de aquella época no alcanzan los estándares mínimos de calidad para suponer una evidencia. 
   • Los estudios experimentales recientes, arriba reseñados, explican claramente las bases biológicas del efecto anti-inflamatorio de la RTDB a través de la polarización de los macrófagos residentes. Los estudios clínicos de hace 80 años tienen los estándares científicos de aquella época. Por ello, a día de hoy los pacientes están siendo incluidos en España en un ensayo clínico multicéntrico que cuenta con el conocimiento de la AEMPS y la aprobación de CEIMS. 
2. La RTDB se utiliza actualmente para la disminución de inflamaciones limitadas en enfermedades particulares como la osteoartritis y no para una enfermedad sistémica como la tormenta de citoquinas.  
   • Parece evidente, que la respuesta inmunológica a RTDB tiene un carácter sistémico. De cualquier forma el efecto que buscamos sobre la neumonía, es de carácter local sobre la inflamación alveolar y la deposición de colágeno en el intersticio pulmonar. 
3. La inmunosupresión inducida por la RTDB puede interrumpir la lucha del sistema inmunológico contra el virus COVID-19 y retrasar la eliminación del virus. Algunos estudios han reportado el aumento significativo de la activación, transcripción y propagación de algunos virus después de la radioterapia.
   • Estos estudios normalmente utilizan dosis de radioterapia superiores a 0.5 Gy, que es la que parece mostrar mas papel anti-inflamatorio. Debemos recordar que estamos administrando esa RTDB sobre el pulmón, en la segunda fase de la enfermedad, es decir, aquella en que la infección viral ya ha sido resuelta y queda una reacción hiperinflamatoria, que necesita ser detenida. Por tanto, no esperamos realmente ningún efecto de este tipo. 
4. La radioterapia a dosis de 0.5 Gy producen un riesgo en personas mayores de 65 años de efectos secundarios.
   • A  dosis de 0.5 Gy, no es necesario considerar ningún daño tisular normal agudo. El daño tisular tardío esperado sería la inducción de cáncer de pulmón y la insuficiencia cardíaca. Para la estimación del riesgo, algunos autores utilizan modelos desarrollados de la exposición a la radiación ocupacional (LNT) aunque aplicado a la actual propuesta, puede sobreestimar los riesgos por un orden de magnitud.
   • Incluso teniendo en cuenta las estimaciones de riesgo mas desfavorables a dosis de 0.5 Gy, el riesgo de muerte por este tratamiento es del 1 al 2 % con un límite de confianza inferior de 0 %.  

Las dosis bajas de RT inducen la secreción de citoquinas antiinflamatorias por macrófagos pulmonares (M2) y podrían utilizarse con el fin de mitigar los procesos inflamatorios pulmonares en la ARDS inducida por COVID-19. 

En resumen:

• Hay una sólida base experimental moderna , in vitro e in vivo ,que demuestra que la radioterapia a bajas dosis polariza los macrofagos a fenotipo M2 disminuyendo la producción de citoquinas inflamatorias.
• Los posibles riesgos han sido maximizados, pero aún así son menores a los propios de la enfermedad y de los tratamientos farmacológicos.
• Los pacientes que no son candidatos a estos tratamientos deben ser informados de la posibilidad de ser incluidos en estos ensayos clínicos.

La radioterapia puede ser un tratamiento fundamental contra la Covid-19

Juan García Ruiz-Zorrilla
Facultativo especialista de Radiofísica Hospitalaria
Hospital Sanchinarro de Madrid

La Covid-19 ha representado una pandemia con repercusión importante a nivel mundial,  habiéndose reportado en España un total de 235290 casos acumulados y 28678 muertes, esto supone una mortalidad del 12.2 % de los casos reportados, elevándose la mortalidad al 22 % en los pacientes que necesitan hospitalización. 

La principal causa de mortalidad de la Covid-19 es la insuficiencia respiratoria derivada de la neumonitis inflamatoria (1) producida por el virus. Actualmente no hay demostrado ningún tratamiento efectivo contra el SARS-COV-2. Los tratamientos utilizados de forma mayoritaria inicialmente fueron la cloroquina/hidroxicloroquina (2), tomado con o sin los antibióticos azitromicina o claritromicina (3), estos fármacos se comenzaron a usar sin apenas evidencia científica en el contexto de la gran mortalidad y ante la ausencia de tratamientos eficaces, derivándose su utilización de experiencias previas en virus como el SARS y el MERS. Aún así su eficacia no ha podido ser demostrada. Otros fármacos que parecen ser más eficaces son el Tocilizumab (agente inmunosupresor, inhibidor de la IL-6) y los corticoides para reducir la progresión inflamatoria. 

En esta búsqueda de tratamientos que reduzcan la progresión inflamatoria en el pulmón aparece la idea de la radioterapia a bajas dosis (4) (0.3-1 Gy dosis total), de forma similar a la que se utiliza para procesos inflamatorios como artrosis, hemangiomas, fascitis, etc (5,6). En los que la radioterapia es muy eficaz reduciendo la inflamación y por tanto el dolor. La radioterapia para tratar la neumonía se utilizaba antes del descubrimiento de la penicilina. Calabrese (7) revisó 18 estudios en los que se recogen 863 casos tratados con radioterapia de neumonía vírica y bacteriana, en los que se observaba una mejoría, curación y consecuente reducción de la mortalidad. Esta mejoría sobre la neumonía se debe a la reducción de la inflamación independientemente del agente que la haya producido, por eso puede ser igualmente eficaz para la Covid-19. La reducción de la neumonía tras la radioterapia se observó en un 80-85 % de los pacientes, lo cual es una elevada mejoría si se tiene en cuenta que las infecciones eran la principal causa de muerte y no existían tratamientos antibióticos. Estos estudios eran observacionales presentando los sesgos inherentes al no realizarse bajo las condiciones de los ensayos clínicos actuales. 

El principal efecto secundario de la radioterapia, sería la inducción de cáncer a largo plazo (5-25 años) y el principal órgano sería el pulmón. Para estimar el riesgo individual ICRP desaconseja el uso de la dosis efectiva, siendo más aconsejable utilizar estimaciones de riesgo a partir de tratamientos de radioterapia en ese rango de dosis en patologías benignas(8). De los estudios de la espondilitis anquilosante y de la úlcera péptica, puede estimarse un exceso de riego absoluto de 1 % (9,10) para tener un riesgo en 25 años para una dosis media de 1 Gy. Para la mama el riesgo se puede considerar muy bajo para las mujeres mayores de 45 años (11–13). Este exceso de riego no es tan elevado si se compara con la probabilidad normal de desarrollar cáncer que es de 50 % en hombres y 28% mujeres (14). Por otro lado si se compara la probabilidad de fallecimiento diferida asociada al tratamiento de radioterapia sería en torno al 0.75 %, frente a la probabilidad ya existente de fallecimiento por cáncer que es de 25 % (14), por otra parte la mortalidad a corto plazo de pacientes que necesitan hospitalización de Covid-19 es de 22 %, si consideramos los más graves y que serían en los que estaría indicada la radioterapia, la mortalidad sería todavía mayor. Con estos datos si la radioterapia solo funcionase en 1 caso de cada 29 (22/0.75), la cual está muy lejos del 80-85 % reportado por Calabrese (7), la probabilidad de fallecimiento por el tratamiento sería la misma que la del virus sin tratamiento, con la diferencia de que la muerte ocurriría a largo plazo con la consecuente mejora de esperanza de vida. Todo esto sin considerar los efectos secundarios a corto plazo que puedan tener los fármacos que se han utilizado.  

La propuesta del tratamiento con Radioterapia a dosis bajas para la neumonía por Covid-19 surge de la ausencia de un tratamiento eficaz avalado por ensayos clínicos, incluso aunque algún fármaco demostrara eficacia o existiera una mayor disponibilidad de respiradores en un futuro cercano, el potencial efecto beneficioso de la radioterapia a dosis bajas merece la pena que sea explorado, ya que, siempre puede haber un grupo de pacientes no subsidiarios de UCI o con contraindicaciones para la administración de ciertos fármacos que puedan necesitar dicho tratamiento. La radioterapia clásicamente ha demostrado ser un tratamiento coste-efectivo, algo que puede ser muy importante en un sistema sanitario en momentos de crisis económica. 

Extraer conclusiones útiles de estos ensayos será muy difícil

Jordi Saez Beltrán
Facultativo especialista de Radiofísica Hospitalaria
Hospital Clinic de Barcelona

Unas semanas atrás empezó a circular por las redes sociales de todo el personal de los servicios de oncología radioterápica una carta dirigida al presidente de la FDA y firmada por Jerry Cuttler donde éste proponía la irradiación pulmonar a muy baja dosis (< 1 Gy) como opción terapéutica para los pacientes infectados por el SARS-Cov2. La carta citaba varias revisiones realizadas por Calabrese et al. que retrospectivamente recopilaba los datos de un conjunto de trabajos realizados antes de la segunda guerra mundial en los que se había utilizado radiación ionizante como tratamiento exitoso (o aparentemente exitoso) en neumonías tanto bacterianas como víricas.

Pocos conocíamos hasta esa publicación que en algún momento se hubiera usado la radiación con ese fin. La propuesta se volvió inmediatamente viral. Muchos reaccionamos entre sorprendidos y a la vez seducidos por la idea: ¿y si realmente la irradiación a baja dosis puede ayudar a reducir la mortalidad causada por la infección del SARS-Cov2? En pocos días se abrió el debate académico: ¿existe suficiente evidencia científica que justifique la realización de ensayos clínicos para evaluar la irradiación a baja dosis como tratamiento en pacientes COVID19?

En este sentido varias publicaciones (Salomaa et al, Kirsch et al.) nos han ayudado a comprender muchas de las lagunas de esos estudios de la primera mitad del siglo XX. No desgranaré nuevamente aquí todas las inconsistencias, falta de rigor, etc explicitadas por esos autores. Sí añadiré algún aspecto, que pese a obvio, vale la pena recordar en esta entrada para aquellos físicos y oncólogos radioterapeutas que lean este texto.

El estudio dosimétrico en esos trabajos nada tiene que ver con la práctica clínica a la que estamos acostumbrados hoy. Y les invito a un ejercicio, calculen la dosis en plano medio de un tórax con una irradiación de 200 r (Röentgen?) (en aire) con un haz de 120 kV, 3 mm de aluminio.. ah! y con solo un campo anteroposterior… ¿qué dosis en Gy recibió de promedio el pulmón? ¿sobre una serie cualquiera de pacientes, reciben la misma dosis en pulmón todos los pacientes?

Esto autores, también apuntan que el mecanismo es tan desconocido que incluso sería posible que la irradiación a baja dosis reactive el virus como sucede con otros virus. El segundo de los autores citados anteriormente ha argumentado pública y vehementemente que es necesario disponer de evidencia más robusta antes de someter a los pacientes a un riesgo conocido como es la carcinogénesis radioinducida.

¿Y cuál debe ser ese mínimo? Según David Kirsch y Ralph Weichselbaum ese mínimo debiera comprender estudios en modelos murinos expresando ACE2 o en primates infectados con SARS-CoV2. Guardando las distancias, y si se me permite el símil, obviar la necesidad de estudios pre-clínicos es equivalente a modificar los procedimientos habituales para obtener una vacuna con el objetivo de acortar los plazos. Creo no equivocarme cuando afirmo que ninguno de nosotros verá prudente acelerar el mecanismo para obtener una vacuna. Sin embargo, ninguno de los argumentos recomendando una actitud más conservadora ha impedido que a fecha de hoy existan hasta 7 ensayos clínicos (Fases I-II) registrados en http://clinicaltrials.gov con el objetivo de evaluar la irradiación a baja dosis en pacientes COVID19 positivos.

En mi opinión, algunas de las diferencias observadas entre los protocolos de estos ensayos, como, por ejemplo, los criterios de inclusión de pacientes, manifiestan el desconocimiento del efecto causado con la irradiación. Mientras alguno de los ensayos se plantea la irradiación de pacientes intubados, otros excluyen aquellos pacientes con ventilación mecánica y aún en otro de los ensayos solo se incluirán pacientes que no sean candidatos a cuidados intensivos. El número de pacientes previsto en todos ellos es naturalmente bajo por tratarse de ensayos en etapas muy tempranas.

Por otra parte, la mayoría de pacientes que participen en alguno de estos ensayos, recibirá otras intervenciones de tipo farmacológico también bajo investigación, como puede ser el tocilizumab cuyo mecanismo de acción (bloqueo IL6) compite con el efecto provocado por la irradiación a baja dosis, según se afirma en una reciente publicación del Institute Gustave Roussy. Solo por este motivo extraer conclusiones útiles de estos ensayos es fácil prever que será muy difícil.

Y no debemos olvidar el contexto en el que se enmarcan estas propuestas. En el momento de escribir este texto se registran cerca de 350.000 muertes causadas por COVID19 a nivel mundial. Existen más de 1200 estudios registrados en clinicaltrials cuya entrada contiene el término ‘COVID19’. Entre ellos 251 estudios Fase III. El número de publicaciones diarias relacionadas con el tratamiento del COVID19 es tal que a la comunidad médica le resulta difícil mantenerse actualizada y navegar críticamente entre tanta información publicada.

Como ha señalado Soren Bentzen, el mayor problema al que nos enfrentamos en el tratamiento de esta nueva enfermedad es el pobre cociente entre señal y ruido. Muchos nos preguntamos, ¿eran necesarias tantas muertes para conocer el efecto del remdesivir en un estudio aleatorizado? Ciertamente, lo que la sociedad no se puede permitir es otro tratamiento ‘milagro’ como la hidroxicloroquina. Afortunadamente, la irradiación a baja dosis es poco probable que pueda causar algún efecto adverso en la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, la realización de estos ensayos, sin duda con la mejor de las intenciones, solo contribuye a añadir más ruido en el conocimiento actual sobre el tratamiento del COVID19 y por ello no se deberían llevar a cabo en este momento.

Lecturas recomendadas

Luis Pérez Romasanta

1. Baselet, B., Sonveaux, P., Baatout, S., & Aerts, A. (2019, February 28). Pathological effects of ionizing radiation: endothelial activation and dysfunction. Cellular and Molecular Life Sciences, Vol. 76, pp. 699–728. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2956-z
2. Baylin, G. J., Rubin, I. N., Gobble, W. G. J. (1946). The effect of roentgen therapy on experimental virus pneumonia; on feline virus pneumonia. The American Journal of Roentgenology and Radium Therapy, 55, 473–477.
3. Calabrese, E. J., Dhawan, G., Kapoor, R., & Kozumbo, W. J. (2019). Radiotherapy treatment of human inflammatory diseases and conditions: Optimal dose. Human and Experimental Toxicology, 38(8), 888–898. https://doi.org/10.1177/0960327119846925
4. Calabrese, Edward J., & Dhawan, G. (2013). How radiotherapy was historically used to treat pneumonia: Could it be useful today? Yale Journal of Biology and Medicine, 86(4), 555–570.
5. Correll, H.L. and I.I. Cowan, Primary atypical pneumonia; analysis of therapeutic results in 155 cases. U.S. Nav. M. Bull, 1943(41): p. 980-987.
6. Dubin, I. N., Baylin, G. J., Gobble, W. G. J. (1946). The effect of roentgen therapy on experimental virus pneumonia; on pneumonia produced in white mice by swine influenza virus. The American Journal of Roentgenology and Radium Therapy, 55, 478–481.
7. Franks, T. J., Colby, T. V., Travis, W. D., Tuder, R. M., Reynolds, H. Y., Brody, A. R., … Williams, M. C. (2008). Resident Cellular Components of the Human Lung Current Knowledge and Goals for Research on Cell Phenotyping and Function. Proceedings of the American Thoracic Society, 5(7), 763–766. https://doi.org/10.1513/pats.200803-025HR
8. Genard, G., Lucas, S., & Michiels, C. (2017, July 14). Reprogramming of tumor-associated macrophages with anticancer therapies: Radiotherapy versus chemo- and immunotherapies. Frontiers in Immunology, Vol. 8. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00828
9. Kirkby, C., & Mackenzie, M. (2020). Is low dose radiation therapy a potential treatment for COVID-19 pneumonia? Radiotherapy and Oncology. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.04.004
10. Kirsch, D. G., Diehn, M., & Cucinoata, F. A. (2020). Lack of supporting data make the risks of a clinical trial of radiation therapy as a treatment for COVID-19 pneumonia unacceptable. Radiotherapy and Oncology. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.04.060
11. Lara, P. C., Burgos, J., & Macias, D. (2020). Low dose lung radiotherapy for COVID-19 pneumonia. The rationale for a cost-effective anti-inflammatory treatment. Clinical and Translational Radiation Oncology, (April). https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.ctro.2020.04.006
12. McGonagle, D., O’Donnell, J. S., Sharif, K., Emery, P., & Bridgewood, C. (2020). Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. The Lancet Rheumatology. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30121-1
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Pedro L. Lara Jiménez

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Jordi Saez Beltrán

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Entre los muchos fundamentos científicos y tecnológicos que sustentan la eficacia de la radioterapia, tiene un papel muy relevante la radiobiología, que es esa parte de la biología que estudia los efectos de las radiaciones sobre los seres vivos en todos los niveles, desde el bioquímico y subcelular a la respuesta del organismo completo, y, por el camino, la de los tejidos y órganos. Ojo, nadie piense que en la radioterapia todo es radiobiología, pues sin los conocimientos médicos, físicos y tecnológicos que sustentan la especialidad, la radiobiología sería insuficiente para hacer de ella un arma eficaz. Pero ese es otro cantar, que ya se ha cantado y se seguirá cantando en este “tablao” de Desayuno con Fotones.
También es la radiobiología parte imprescindible en la comprensión y cuantificación de los riesgos de la radiación en los usos no terapéuticos, en los que dominan las bajas dosis de radiación. Un asunto que ha tratado Damián Guirado en su post «Paso al límite» en este blog y que, esperamos, seguirá tratando en lo que podría ser una serie tan mítica como Twin Peaks (y seguro que menos tenebrosa y, permítanme decirlo mis amigos más frikis, menos «rarita»).
Tradicionalmente se han distinguido en la radiobiología esas dos grandes áreas, dependiendo del tipo de respuesta que estudiemos: aquella de los efectos de las bajas dosis de radiación (mayormente el cáncer asociado a la mutación de una célula, aunque hay otros, como nos contó Guirado) y que serán los más relevantes en los usos diagnósticos y en protección radiológica de trabajadores, y los efectos asociados a las altas dosis de radiación como las recibidas por los pacientes sometidos a radioterapia, los cuales estarán relacionados principalmente con la gran mortalidad celular producida para tan altos valores de dosis (aunque en radioterapia la probabilidad de que el tratamiento induzca un cáncer no es, ni mucho menos, despreciable, no es en modo alguno el riesgo más significativo). En general, ambas áreas, bajas y altas dosis, comparten en gran medida los aspectos bioquímicos, subcelulares y celulares de la acción de la radiación que se tratarán, espero, en otros posts.
La relevancia de la radiobiología es la razón por la que en este blog se le han dedicado ya algunas entradas. Nuestra intención es dedicarles muchas más en adelante. Por cuestiones de disponibilidad, estas entradas no se presentarán de manera ordenada, salvo aquellas que conformen una serie cuya coherencia así lo requiera (como la que ya concluyó Guirado sobre fraccionamiento y que comienza con este post). Por lo pronto, yo intentaré con la ayuda de quien quiera prestarla, recopilar los aspectos más elementales de la radiobiología, no tanto porque mi conocimiento sea limitado, que no lo es, aunque esté feo que lo diga yo, sino porque alguien tiene que encargarse de esa labor menos lucida (no recuerdo si esta palabra, con el sentido que pretendía darle, era llana o esdrújula)… Y no empezaré por el principio.
La muerte celular es la principal responsable de que las radiaciones sean capaces de controlar e incluso erradicar un tejido tumoral, y es también la causa de los efectos adversos de la radioterapia. Cuantificar esta mortalidad y ser capaces de predecirla ha sido desde siempre uno de las campos de trabajo más activos de la radiobiología. Yo me propongo en este post, que mira por donde vamos y aún no he empezado, introducir una herramienta básica para el estudio de la mortalidad celular: las curvas de supervivencia celular. Ya dedicaremos otro post a aclarar qué significa “muerte celular” (como veremos, no es trivial) y conocer cuales son las diferentes formas de morir que la célula puede sufrir.
Han sido muchos los modelos matemáticos empleados para interpretar los datos experimentales de supervivencia celular, obtenidos principalmente en muestras celulares de laboratorio (o como decimos, in vitro, frente a las prácticamente imposibles medidas in vivo), y el modelo elegido tendrá implicaciones en la forma en que interpretamos los datos clínicos, y la equivalencia entre tratamientos, que es uno de los problemas radiobiológicos más relevantes en la clínica (ver la serie de posts ya mencionada sobre fraccionamiento). Nos centraremos aquí solo en los más representativos de ellos y en las características genéricas de esas curvas de supervivencia celular.
Aclaremos antes algo. El cociente entre el número de células supervivientes a una dosis dada y el número inicial de células se conoce como fracción de supervivencia y será la magnitud generalmente representada, que simbolizamos como una función de la dosis, S(D), en nuestros gráficos. En general, esta fracción de supervivencia toma valores entre cero y uno. Una supervivencia cero, significará que habremos matado todas las células de la muestra, y una supervivencia igual a uno significará que todas las células habrán sobrevivido. También en general, esta supervivencia será siempre decreciente con la dosis, es decir, cuanto mayor dosis menos células sobrevivirán, aunque como veremos esta «obviedad» está lejos de ser tan obvia como parece. Es lo que tienen a veces las obviedades.
Los primeros modelos de supervivencia desarrollados son los conocidos como modelos de impacto-blanco (hit-target en inglés) o simplemente modelos de blanco, que consisten en suponer que la célula cuenta con uno o varios puntos críticos, los cuales, si son dañados por la radiación, producirán la muerte de la célula. Detrás de estos modelos se esconde una suposición implícita: la muerte de una célula no tiene ninguna relación con lo que le ocurra a otra célula y solo guarda relación con el modo en que la radiación le afecta directamente. Esta independencia celular es otra de esas «obviedades».
El más sencillo de los modelos de blanco celular asume que la mortalidad celular es un proceso aleatorio simple en el que la célula muere si en la misma se produce un impacto letal (signifique esto lo que signifique). Este modelo «de blanco único» genera así un comportamiento exponencial en el que una misma dosis de radiación produce una fracción de mortalidad idéntica (lo cual parece otra obviedad) y el número de células supervivientes será proporcional al número de células inicial.

ecuación 1: el modelo de supervivencia exponencial.

Figura 1: Modelo exponencial (o de blanco único) de la supervivencia celular, en su representación lineal (izquierda) y logarítmica (derecha).

Figura 2: Modelos de blanco múltiple (izquierda) y de blanco mixto (derecha), mostrando su comportamiento logarítmico en dosis altas.

ecuación 2: el modelo lineal-cuadrático

Figura 4: Algunos experimentos sugieren curvaturas menos pronunciadas en las curvas de supervivencia a altas dosis. Para poder interpretar estos datos, algunos autores proponen añadir un término cúbico de la dosis a la expresión de la supervivencia.

Figura 5: Experimentos muy recientes han mostrado comportamientos sorprendentes, como la hipersensibilidad a bajas dosis que se muestra en este gráfico, que dífícilmente podrían interpretarse con un modelo simple de impacto-blanco.

Figura 6: Algunas curvas pueden mostrar una forma convexa y no cóncava, por ejemplo si en el grupo celular el grado de oxigenación no es idéntico para todas las células.

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Figura 1

Tabla 1

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Oración del Radiólogo

Padre Röentgen que estás en el cielo.
Santificados sean tus rayos.
Venga a nosotros tu radiación.
Hágase el efecto Compton como el fotoeléctrico.
Danos hoy nuestra dosis de cada día.
Perdona nuestros fallos y repeticiones.
Así como nosotros perdonamos a nuestros internos.
No nos dejes caer en la dispersión.
Y líbranos del efecto estocástico.
Irradien…
Tras los pertinentes comentarios cachondos por parte de los colegas hubo retos para hacer la oración del médico nuclear, la del radiofísico y unas cuantas más.
Y conseguimos esto:

Oración del Médico Nuclear

Dios te salve Curie, María,
llena eres de radio
Pierre esté contigo;
benditos sean tus isótopos
entre todos los átomos,
y benditos sean los protones
de tus nucleones.
Sklodowska María, Madre de la radiactividad,
irradia por nosotros, Médicos Nucleares,
desintegración tras desintegración
y protégenos de la ionización.
Pinchen.

Oración del Radiofísico

Creo en Geiger, Detector Todopoderoso,
Creador de la cámara de alto voltaje.
Creo en Müller su gran compañero,
que concibieron, por obra y gracia, la gran avalancha.
Electrones nacidos por obra de la radiación ionizante,
producidos en un tubo relleno de gas,
con un fino hilo metálico en su centro.
Fueron acelerados, multiplicados, recolectados y contados,
al instante resucitados en forma de corriente eléctrica.
Desde el electrómetro serán juzgados y evaluados.
Creo en la protección radiológica, en la santa ICRP,
en la comunión con la IAEA, en las recomendaciones de ICRU,
en la reparación de la carne y en el fondo de radiación.
Midan y midan…
Ahora las comparto con vosotros esperando que nadie se ofenda… Tan sólo es un juego literario…
Nos quedaría por hacer la oración de radioterapeuta…
¿Alguien se atreve?

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Antes de continuar, hagamos un pequeño recordatorio de cómo la radiación daña las células y qué tipos de efectos celulares podrán producirse a consecuencia de ese daño. De la naturaleza de estos dependerán los efectos tisulares y orgánicos y, en última instancia, los daños en el individuo y su descendencia.

La ionización del medio intracelular producida por la radiación puede inducir cambios en el ADN que ponen en marcha de forma inmediata los mecanismos de reparación celular, los cuales deberán actuar antes de que la célula progrese hasta la mitosis. En ese momento la célula tendrá tres posibles “opciones”:

• El ADN puede haber sido completa y correctamente reparado y la célula y su descendencia mantendrán todas sus funciones intactas.
• Otra posibilidad es que la reparación no tenga éxito y los mecanismos de control del ciclo celular detecten ese código genético defectuoso y respondan provocando la muerte de la célula, mediante la apoptosis o alguna otra forma de suicidio celular o muerte celular activa (necroptosis, autolisis y otros), que son, en general, las vías más comunes de muerte celular, tanto en desarrollo normal como en respuesta a un daño externo (la forma en que se producen, la preferencia por una u otra forma… todo este asunto del suicidio celular merece un post por si solo). Es también posible que los mecanismos de control no activen estos procesos y la célula continúe su ciclo, pero el daño del ADN sea incompatible con una correcta mitosis. En este caso la célula sufrirá, muy probablemente, una catástrofe mitótica y muera durante la mitosis. La catástrofe mitótica es un mecanismo de muerte muy frecuente en respuesta a la irradiación. Puede ocurrir también que esos daños permitan a la célula replicarse correctamente pero acaben, tras algunos ciclos reproductivos, derivando en una muerte clonogénica o reproductiva, en cuyo caso toda la estirpe descendiente de aquella célula terminará perdiendo su capacidad proliferativa, lo que equivale a la muerte. Todas estas formas de respuesta concluyen por tanto de la misma manera, con la muerte o incapacidad reproductiva de la célula o su descendencia.
• La tercera posibilidad es que la reparación, aun no siendo perfecta, resulte en una alteración en el ADN compatible con la continuidad del ciclo reproductivo. Esa mutación no supondrá, en la inmensa mayoría de casos, ningún perjuicio ni ventaja significativos y la célula podrá mantener su capacidad proliferativa. Pero la posibilidad más grave, aunque remota, será que esa mutación provoque cambios drásticos de los mecanismos de control del ciclo celular que podrían colaborar con un proceso carcinogénico o, incluso, iniciarlo. 

Los efectos agudos de la irradiación

La muerte de una única célula en un organismo maduro no tendrá, en genreal, consecuencias, pues los tejidos están formados por un número muy grande de ellas. Ni siquiera la muerte de un número pequeño de células (con algunas excepciones). Para que tenga consecuencias clínicas en el individuo debe producirse la muerte de un número suficientemente grande de células para provocar el fallo del órgano o tejido correspondiente, y ello requiere que tanto la dosis como el volumen irradiado sean grandes. Solo dosis mayores que un valor determinado, que llamamos dosis umbral, podrán provocar un determinado efecto. Solo para dosis mayores que este umbral el efecto aparecerá y lo hará con seguridad, por lo que se les denomina efectos deterministas. Obviamente, el efecto será más grave cuanto mayor sea la dosis o el volumen irradiado, pues mayor será el número de células muertas. Entre los efectos deterministas asociados a la muerte celular en organismos maduros tenemos todos los efectos agudos de la radiación.

La irradiación del cuerpo completo con dosis moderadas (a partir de aproximadamente 1 Gy o incluso menos) provoca una serie de síntomas que se manifiestan agrupados en lo que conocemos como síndrome de irradiación aguda.

Hay que tener en cuenta que la información recopilada sobre la respuesta aguda en la población bombardeada fue escasa. Las precarias condiciones en las que se realizó la atención a los heridos, junto a la gravedad de los daños no radiológicos, exacerbaron los efectos de la radiación, lo que limitó mucho la información obtenida y la hizo difícilmente extrapolable. Este artículo (que ya mencioné en la primera parte del post) resume los efectos agudos observados en las víctimas y todos los problemas relacionados con su registro y tratamiento.

Sobre la evolución clínica del síndrome agudo de irradiación y su tratamiento médico, especialmente a dosis más altas, tenemos también datos procedentes de otros accidentes, principalmente de Chernobyl, al que dediqué este post.

La siguiente tabla resume los síntomas agudos de la irradiación, su tiempo hasta la manifestación y la incidencia, para cada intervalo de dosis absorbidas en cuerpo completo.

Se distinguen, por convención, tres subsíndromes : 

• Hematopoyético, iniciado por la muerte de las células madre pluripotenciales de la médula ósea que causará anemia, leucopenia y plaquetopenia que pueden derivar en infección, fiebre y hemorragias (subdérmicas, lo que se conoce como púrpura, o internas), especialmente en presencia de heridas por otras causa, como fue el caso,
• Gastrointestinal, producido por daños en las células basales de la mucosas intestinal que derivarán en nauseas, vómitos y dolor abdominal y una posterior pérdida de electrolitos por la reducción de la capacidad de absorción intestinal.
• Neurovascular, posiblemente producido por la inflamación resultante del daño en los tejidos endotelial y vascular que produciría un aumento de la presión intracraneal (aunque el mecanismo exacto no es aun bien conocido), y que se manifiesta con mareo, dolor de cabeza e incluso la pérdida de conciencia.

El síndrome de radiación aguda puede llegar a provocar, incluso en el intervalo de dosis más bajas (1-2 Gy), la muerte de la persona irradiada en pocos días o semanas y la probabilidad de que la muerte ocurra, así como el tiempo que haya de transcurrir para que ocurra, dependerá de la dosis absorbida, de si existen lesiones de otra naturaleza y de si la persona recibe o no tratamiento médico adecuado.

En Hiroshima y Nagasaki las personas que recibieron dosis superiores a 1 Gy sufrieron daños severos de otra naturaleza y recibieron un tratamiento médico insuficiente (por carencia de medios y por desconocimiento, pues era la primera vez que el ser humano se enfrentaba a los daños por radiación), lo que elevó la mortalidad por síndrome de irradiación en todos los intervalos de dosis.

El síndrome de irradiación aglutina los efectos agudos y deterministas más severos, pero no son los únicos.

Otro efecto agudo característico de la irradiación, que se presenta también a dosis muy bajas, es la alopecia. El mecanismo por el que ocurre tampoco es bien conocido, pero se cree que la muerte de unas pocas células del folículo piloso es suficiente para producir una reducción en el grosor y calidad estructural del cabello que resultan en una extrema fragilidad. La siguiente figura representa la probabilidad de alopecia en función de la dosis en cuero cabelludo, entre las víctimas de los bombardeos.

Los efectos a largo plazo de la radiación

A diferencia de la muerte celular, una mutación maligna puede suponer una amenaza para la vida de un individuo aun cuando solo aparezca en una única célula. El desarrollo de un cáncer a partir de esa mutación es un proceso de degradación celular por etapas que abarcará al menos algunos años hasta su manifestación clínica y su diagnóstico. Se trata por ello de un efecto tardío cuya investigación precisa un seguimiento de largo plazo.

Bajo el paradigma vigente, el efecto carcinogénico de la radiación es visto como un proceso absolutamente estocástico (azaroso) que puede ocurrir incluso para dosis extremadamente bajas, lo que significa que no existe un umbral seguro de dosis por debajo del cual podamos tener garantía de que el efecto no aparecerá. Por decirlo de forma visual, una única partícula ionizante puede provocar, en una única célula, una mutación que inicie un proceso carcinogénico. Este paradigma, que se conoce como modelo lineal sin umbral y había sido ya planteado en la primera mitad del siglo XX, se sostiene principalmente en la evidencia surgida del seguimiento de la población de Hiroshima y Nagasaki.

Realmente, el cáncer requiere la activación de un gran número de mutaciones relacionadas con múltiples funciones celulares. Pero hoy aceptamos que algunas mutaciones especialmente graves tienen un papel muy relevante en el proceso al facilitar la consecutiva acumulación de mutaciones adicionales, y que la radiación es un agente especialmente capaz de producir este tipo de mutaciones. 

Respecto a la carcinogénesis, el seguimiento de los supervivientes de los bombardeos arroja evidencia suficiente: la radiación incrementó la incidencia de cáncer, y sigue incrementándola. Todo el mundo tiene idea de ello. Pero ¿cómo de importante es ese incremento?. La siguiente figura lo ilustra de forma suficientemente clara para la incidencia de cáncer sólido y leucemia.

En resumen, el bombardeo ha incrementado, hasta el momento, en un 11 % la incidencia de los cánceres sólidos y en un 46 % la de todas las formas de leucemia y linfoma agudos. Dicho en números absolutos, entre los 86700 individuos irradiados con dosis superiores a 5 mGy que se incluyeron en el LSS, se han diagnosticado, hasta 2015, 7851 casos, frente a los 7000 que habrían sido diagnosticados en una población no irradiada. Solo 850 casos de cáncer atribuibles a la radiación de los bombardeos. Es un incremento considerable, sin duda, pero muy alejado del valor que, según mi experiencia, ha calado entre la opinión pública. Los números para leucemias y linfomas son aun más sorprendentes, dada la baja incidencia natural. Así, donde se esperaban unos 111 casos (con una importante incertidumbre), se ha observado un exceso de unos 94 casos, hasta contabilizar los 204 (en 2015). La leucemia es un tipo de cáncer de aparición aguda, con tiempo de latencia muy corto, por lo que ese incremento tuvo lugar en los 30 años después de las explosiones y hoy día la incidencia anual en la población bombardeada coincide con la que habría habido sin los bombardeos.

No muestra el LSS relación con la radiación para la leucemia linfocítica crónica, pero el análisis a largo plazo de la cohorte de liquidadores de Chernobyl indica que también esta forma de leucemia puede ser producida por la radiación.

Por supuesto, la probabilidad de sufrir un cáncer radioinducido aumenta al aumentar la dosis recibida. El LSS muestra que esta dependencia se ajusta bien al modelo lineal sin umbral, al menos en el rango de dosis al que la población de Hiroshima y Nagasaki estuvo expuesta y con las incertidumbres, considerables, del estudio.

La figura siguiente muestra esta proporcionalidad para la población de Hiroshima y Nagasaki (puntos negros) y la obtenida del estudio INWORKS (puntos rojos). La coincidencia entre ambas poblaciones es muy buena, a pesar de que en el caso de INWORKS las dosis absorbidas, muy bajas, fueron el resultado, no de una exposición aguda, como en la población bombardeada, sino de una exposición ocupacional crónica a lo largo de muchos años.

Este es el modelo de dosis-riesgo aceptado hoy y que difícilmente podremos desterrar (al menos en un futuro inmediato), dada la dificultad de realizar un estudio que no esté afectado por tremendas incertidumbres dosimétricas y epidemiológicas para las dosis muy bajas. Y ha sido este modelo, surgido del sufrimiento de aquellas víctimas, el que ha impulsado en las últimas décadas la técnica y la ciencia radiológica hasta unos niveles de seguridad superiores a los de la mayoría de actividades humanas.

Los datos epidemiológicos del LSS nos han permitido también estimar la propensión de cada tejido a desarrollar un cáncer radioinducido, e incluso distinguir (al límite de la significación estadística) un nivel de riesgo diferente para mujeres y hombres (el valor adoptado en el modelo es el promedio de ambos sexos).

No todo es cáncer. Otros efectos a largo plazo.

El estudio a largo plazo de los supervivientes ha evidenciado también la mayor incidencia de otras patologías, no neoplásicas, relacionadas con la irradiación.

El más conocido de estos efectos no agudos es la catarata. Esta apareció en general tras un periodo de latencia de entre dos y diez años (si bien algunos casos se manifestaron tras solo tres meses) y generalmente como catarata posterior subcapsular y catarata cortical, formas títpicamente asociadas a la irradiación. Los datos del LSS muestran que la dosis umbral para este efecto, si la hay, es menor de 1 Gy. El mecanismo por el cual la catarata, que es un efecto deterministas, se forma incluso a dosis tan bajas es complejo y está relacionado con la particular organización encapsulada de ese órgano.

Además de la catarata, otras patologías se han manifestado a más largo plazo en la población irradiada. Los mecanismos por los que algunas de estas aparecen no están claros, pero podrían estar relacionados con la respuesta aguda inflamatoria o el deterioro inmunológico derivado de la aplasia medular. Uno de los que más interés despierta, y que se ha visto confirmado en el seguimiento de los liquidadores de Chernobyl, es el infarto de miocardio. También el ictus cerebral muestra coeficientes de riesgo muy significativos. Estos efectos muy tardíos presentan umbrales de dosis muy bajos o inexistentes.

Solo un estudio como el LSS, con seguimientos a tan largo plazo de una población considerable cuyo nivel de exposición puede conocerse con una precisión aceptable, ha podido aportar la evidencia de la existencia de estos efectos que de otra forma serían imposibles de observar.

Irradiados in-utero: efectos en el embrión

Los efectos en el embrión pueden estar asociados a la muerte celular o a la mutación carcinogénica. Tres son los efectos observados:

• La muerte de incluso unas pocas células en un embrión en las primeras etapas del desarrollo, que puede resultar en su inviabilidad y en un aborto espontáneo.
• La muerte de un número pequeño de células durante la etapa de organogénesis (semanas 3ª a 8ª) o durante el desarrollo del córtex (semanas 8ª a 25ª), que puede provocar malformaciones y retraso mental. 
• La mutación oncogénica en los tejidos del embrión, especialmente en la última etapa, que aumentará el riesgo de cáncer a lo largo de su vida. 

Los tres efectos se han estudiado en la población expuesta in-útero en Hiroshima y Nagasaki y los resultados contradicen las ideas comunes que se tienen sobre el asunto.

La incidencia de abortos y malformaciones en el grupo de personas irradiadas in-utero en Hiroshima y Nagasaki no muestra diferencia estadísticamente significativa respecto a la que cabría esperar en una población no irradiada.

Respecto al retraso mental, los datos de Hiroshima y Nagasaki sí muestran un claro impacto de las dosis recibidas in-utero, pero solo en aquellos que fueron irradiados entre las semanas 8ª a 26ª de desarrollo y con dosis más altas (> 0.5 Gy).

En números absolutos, el estudio, que compara 476 individuos irradiados con dosis superiores a los 5 mGy (hasta los casi 2000 mGy de aquellos más próximos al epicentro) y 1068 no irradiados, muestra en el primer grupo 21 casos de retraso mental severo (4.4 %) frente a 9 casos en el segundo grupo (0.8 %). La siguiente figura muestra como ese incremento de riesgo se reparte en función de la dosis y del estado de gestación en el que ocurrió la irradiación. A pesar de las incertidumbres tan grandes, debidas al reducido número de casos, la dependencia con la dosis señala claramente la relación causa-efecto.

Los descendientes de las víctimas: efectos hereditarios

A pesar de todos los prejuicios existentes sobre el asunto, el seguimiento a largo plazo de 77000 descendientes nacidos en los nueve años posteriores al bombardeo, no muestra incremento de riesgo para cánceres sólidos, leucemias ni otras enfermedades. Tampoco se ha visto incrementada la incidencia de malformaciones, abortos, o muerte perinatal. No existe correlación ni con las dosis conjuntas de ambos progenitores ni con las dosis por separado. Información detallada sobre el estudio se recopila en este informe de libre acceso.

La existencia de estas secuelas hereditarias que traspasan generaciones, esta especie de «peste atómica» con la que los supervivientes fueron estigmatizados por sus propios compatriotas, no es más que un prejuicio, un mito. Una (otra) injusticia sufrida por aquellas víctimas y que provocó en ellas un miedo que les acompañaría en adelante, temiendo que esas radiaciones invisibles acabaran afectando a la salud de sus hijos, a los que veían crecer sanos.

Estos niños son hoy adultos, algunos han superado los 70 años. Aun así el estudio continúa registrando los posibles efectos sobre su salud y la incidencia de las diferentes patologías, sin que hasta la fecha se haya evidenciado ningún efecto significativo.

A modo de despedida

En los últimos años ha surgido una corriente crítica con el modelo lineal sin umbral, el cual ha reinado (y sigue haciéndolo) en el ámbito de la protección radiológica desde hace décadas. Se critica, también, la calidad de los datos que lo sustentan, no solo los de Hiroshima y Nagasaki (aunque estos principalmente).

El estudio de los efectos de la radiación realizado con el seguimiento de las víctimas de los bombardeos es sin duda un hito de la humanidad. Es el reverso luminoso de aquel lado tan oscuro de nuestra historia común. De aquel sufrimiento de las víctimas y el posterior esfuerzo de cientos o miles de investigadores ha surgido el modelo de gestión de riesgos con más fundamento científico de cuantos pueblan la actividad humana, y sigue siendo un ejemplo único. La complejidad de los datos y del trabajo de campo que requirió su recopilación, la dificultad de su ordenación y análisis, las complejas condiciones geopolíticas en las que el estudio se desarrolló, todo se une para que comprender su dimensión siga siendo tarea inaccesible incluso para los profesionales.

Espero que el post haya servido, al menos, para que tú también te sientas en deuda con aquellas personas cuyo sufrimiento sirvió, sin duda, para que otros, también tú, podamos disfrutar de forma segura de todas las aplicaciones útiles de las radiaciones ionizantes.

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Nota: El pasado febrero fui invitado a participar como ponente en la jornada que el departamento de Derecho Internacional de la Universidad de Oviedo preparaba para recibir a Carlos Umaña, representante de ICAN y premio Nobel de la Paz 2017. La jornada debió celebrarse el pasado 11 de marzo, pero aquella misma mañana, y a causa de la epidemia, los participantes decidimos no abrir las puertas al público y cancelar el evento. Este post en dos capítulos es una adaptación de la primera parte de esa charla.

Para los que, como yo, se dedican profesionalmente a los usos pacíficos de las radiaciones ionizantes, escribir sobre los bombardeos atómicos de Hiroshima y Nagasaki supone siempre un tremendo conflicto.

Por un lado, nos preocupa que alguien relacione malintencionadamente los usos pacíficos, en especial los usos médicos, con aquel horror, y no tanto por la opinión que de nosotros y nuestra profesión pueda tener el público sino por el injustificado temor que esta asociación podría infundir en los pacientes que precisen de las técnicas radiológicas, que son hoy herramienta imprescindible de la medicina en el diagnóstico y tratamiento de muchas patologías. Contribuir a esa confusión sería, para cualquiera de nosotros, imperdonable.

Pero, por otro lado, no podemos ignorar que el seguimiento epidemiológico de las víctimas de aquellos bombardeos es la mayor fuente de información de la que disponemos sobre los efectos de la radiación en el organismo y ha permitido a las generaciones posteriores evitar tales efectos, o al menos reducirlos, en los usos pacíficos de las radiaciones ionizantes.

Conocer y comprender toda esa información debería ser parte esencial de las competencias del especialista en radiofísica y en las otras especialidades radiológicas. Pero estoy convencido de que también el público general debería tener un conocimiento de esta información, siquiera superficial pero alejado de los tópicos habituales, pues ese conocimiento no solo no añadirá temor o desconfianza sino que contribuirá a mejorar la percepción que el público tiene de los usos pacíficos de la radiación, no solo de los usos médicos, también de los industriales y energéticos.

Como profesionales, podemos decir que esta es nuestra particular deuda con aquellas personas que padecieron tal sufrimiento. Creo que el mejor homenaje que hoy podemos rendirles es haber sido capaces de extraer de su terrible vivencia una información que ha salvado ya una enorme cantidad de vidas y lo seguirá haciendo por mucho tiempo. Tsutomu Yamaguchi, único superviviente a las dos explosiones atómicas oficialmente reconocido, decía en una de las últimas entrevistas que concedió: “Mi historia contará a las generaciones futuras el horror de los bombardeos atómicos, incluso más allá de mi muerte”. Y podemos estar seguros de que así será, pues todo lo que de su historia, y de la de los miles de víctimas, hemos podido aprender formará parte del acervo humano para siempre.

Una breve introducción

La principal evidencia del daño de la radiación disponible hasta la fecha surge del LIFE SPAN STUDY (LSS), el colosal estudio epidemiológico realizado con el seguimiento durante decenios de más de ciento veinte mil supervivientes de los bombardeos y que continúa en la actualidad analizando los efectos a largo plazo de la radiación sobre las personas irradiadas, especialmente la causa de muerte y la incidencia de cánceres de todo tipo. El estudio no ha sido el único realizado sobre la población de Hiroshima y Nagasaki. Un segundo estudio, con los 77000 descendientes de primera generación de aquellos supervivientes, nacidos entre 1946 y 1984, se puso en marcha con la intención de determinar la posible existencia de efectos hereditarios en las generaciones futuras. Y un tercero, el Adult Health Study, iniciado en 1958 con 22000 personas extraídas del LSS a las que se añadieron, en 1977, 1000 más que habían sido irradiadas antes de nacer (in-utero), se desarrolló con el objeto de determinar todos los efectos a largo plazo sobre la salud, incluidas enfermedades (cáncer, pero también tumoración benigna, enfermedad cardiovascular y otras dolencias crónicas), envejecimiento, cambios psicosociales y cambios en parámetros fisiológicos. Otros estudios con técnicas más avanzadas de análisis (genéticas e inmunológicas) se han puesto en marcha recientemente. En total más de 200000 personas seguidas durante decenios. Detalles de todos estos estudios puedes encontrar en este artículo y en el capítulo 6 del informe BEIR VII (informe que puedes descargar entero con solo registrarte). Respuestas a las preguntas frecuentes sobre el asunto puedes encontrar aquí. Y un completo resumen en esta descripción breve elaborada por la RERF.

Los estudios surgidos de los bombardeos no son la única fuente de información de que disponemos para cuantificar los efectos de la radiación, pero sí han sido hasta ahora, sin ninguna duda, la más importante, a pesar de la dificultad de su extrapolación a situaciones ocupacionales de exposición crónica (al tratarse de un estudio sobre irradiación aguda, ocurrida en un plazo breve de tiempo).

Recientemente se ha publicado el resultado de otro gran estudio de cohortes, no relacionado con los bombardeos, con 308000 trabajadores de la industria nuclear y 27 años de seguimiento medio. El INWORKS ha confirmado las estimaciones de riesgo realizadas a partir de los datos del LSS (como se mostrará en la segunda parte de este post), a pesar de tratarse de irradiaciones crónicas, lo que agranda aun más la importancia de todo lo que en el pasado nos enseñaron, y nos siguen ensañando, las víctimas de Hiroshima y Nagasaki.

El LSS abarca un amplio rango de dosis e incluye 2800 casos de irradiación in útero. Para cada uno de los individuos se realizó, a partir de los datos de situación en el momento de la explosión aportados por él mismo, una estimación detallada de las dosis recibidas. Ensayos atómicos se realizaron posteriormente en escenarios que simulaban las condiciones de habitación de aquellas personas para obtener datos experimentales con los que estimar las dosis de cada individuo incluido en el estudio.

¿Qué papel juega la radiación en una explosión nuclear?

Seguramente no sea necesario recordar a un lector interesado en estos asuntos qué es la radiación ionizante, pero por dotar al post de cierta integridad que permita su lectura “del tirón” resumiré aquí algunas ideas elementales.

Llamamos radiación a la emisión, propagación y transferencia de energía en cualquier medio en forma de ondas electromagnéticas (fotones) o partículas. Decimos que esta radiación es ionizante cuando, por la cantidad de energía que transporta individualmente cada una de esas partículas, estas tienen la capacidad de arrancar algunos electrones de los átomos que forman la materia.

Entre las radiaciones ionizantes más comunes encontramos las formas más energéticas de radiación electromagnética, rayos X y gamma, y algunas partículas elementales o iones acelerados a energías superiores a 1 keV, que es el orden de magnitud de la energía de ligadura de los electrones a los núcleos atómicos.

Una explosión nuclear no es más que una reacción nuclear descontrolada, autoalimentada. Hace falta una importante cantidad de energía (que generalmente es suministrada por un explosivo químico convencional) para iniciarla logrando que un número suficiente de núcleos reaccione y libere su exceso de energía. Pero una vez iniciada cada núcleo que reacciona produce energía en exceso para continuar provocando la reacción, prácticamente instantánea, de otros núcleos. De la energía producida por cada núcleo solo una parte menor se invertirá en mantener la cadena de reacciones. El resto quedará como energía disponible para provocar la destrucción que es la finalidad del arma.

Toda esa energía se libera como radiación electromagnética (fotones en un amplio espectro de energía, incluidos fotones X y gamma de muy alta energía) y como energía cinética de las partículas con masa resultantes (restos de fisión y neutrones con muy alta energía). Desde el instante en que se producen, fotones y partículas comienzan a interaccionar con los núcleos atómicos del medio que rodea a la bomba en explosión, principalmente el aire pero también los propios materiales de la bomba.

Los fotones interaccionan muy poco con el aire poco denso, y recorren en muy breve tiempo, a velocidades lumínicas, largas distancias sin apenas atenuación ni pérdida de energía. Ese flash, instantáneo, la primera ola, fue la causa de la inmediata irradiación de la población hasta distancias muy considerables. La intensidad de esta radiación disminuye al alejarnos de la explosión, siguiendo, aproximadamente, la conocida ley del inverso del cuadrado de la distancia. También una parte considerable de los neutrones producidos alcanzaron a la población incluso a grandes distancias, contribuyendo significativamente a las dosis de radiación ionizante recibidas. De toda la energía generada por la reacción nuclear solo una pequeña fracción, estimada en torno al 5 %, fue liberada como radiación ionizante de largo alcance en Hiroshima y Nagasaki.

Aparte de esta radiación ionizante instantánea, un 10 % de la energía producida por la reacción se liberó en forma de isótopos radiactivos, incluidos los restos del material fisionable radiactivo que no llegó a reaccionar (se calcula que del material fisionable de las bombas, 64 kg de uranio-235 en Hiroshima y 6.4 kg de plutonio-239 en Nagasaki, solo reaccionó un 10 %) pero también núcleos estables que se transformaron en radiactivos por su interacción con los neutrones emitidos en la reacción de fisión. La mayor parte de estos isótopos se dispersaron a la atmósfera en el hongo posterior a la explosión, y una parte menor de estos acabaría cayendo de nuevo a la superficie por su propio peso o arrastrada por la lluvia. La contribución de estos isótopos a las dosis recibidas por la población fueron en general pequeñas y muy variables, especialmente en las zonas alejadas del hipocentro, donde se encontraban la mayor parte de los supervivientes.

El 85 % restante de la energía producida en la reacción nuclear no alcanzó a la población como radiación ionizante instantánea o dispersada, sino en dos formas muy diferentes y más letales.

Tras la reacción nuclear las partículas con masa aceleradas interaccionaron con gran intensidad con el aire cercano al estallido y, también, con los propios restos volatilizados de la bomba, generando una emisión intensa y mantenida de rayos X de baja energía. Estos, a su vez, interaccionaron también intensamente con el medio y produjeron nuevas emisiones de radiación electromagnética de baja energía. Como resultado de todos estos procesos de interacción el medio que rodeaba la explosión sufrió un brusco incremento de temperatura, lo que originó una gran bola de gas ardiente a altísima temperatura, un sol en miniatura que en Hiroshima alcanzó una temperatura superficial de 6000º y un radio de 180 metros. Esta bola de fuego volatilizó todo lo que alcanzó y lanzó, más allá de sus límites, una enorme cantidad de radiación térmica (infrarroja, visible y ultravioleta) que produjo la muerte por incineración en un radio de más de 1.5 kilómetros y quemaduras de tercer grado hasta a 2.5 kilómetros. Fue la segunda ola, una ola de fuego que llegó una fracción de segundo después de la primera y duró unos pocos segundos, hasta la llegada de la tercera y definitiva. Se estima que el 35 % de la energía producida por la reacción nuclear se convirtió en energía térmica.

La altísima temperatura de esa bola de fuego produjo la expansión violenta del aire circundante. La expansión supersónica inicial produjo, primero, una onda de choque, un impacto súbito de presión que golpeó a personas y edificios y, a continuación, un viento que en Hiroshima y Nagasaki alcanzó velocidades de 800 km/h, lo que significa la total devastación, a una distancia de 500 metros del epicentro, y de hasta 280 km/h, lo que significa la demolición de la mayor parte de edificaciones, a 1.5 km. Cuando el viento finalmente cesó, y para reocupar el vacío dejado en el lugar por la expansión explosiva, inmediatamente la masa de aire retornó con una resaca tan letal como la ola que la precedió.

Las consecuencias de estos efectos mecánicos sobre edificios e infraestructuras son fáciles de imaginar. Pero además de los daños humanos producidos por los derrumbamientos, incendios secundarios y proyección de materiales, la onda de choque tuvo un impacto directo en los tejidos vivos, especialmente en aquellos órganos con presencia de cavidades de aire (pulmones e intestinos), y por si sola provocó, en los habitantes de Hiroshima y Nagasaki, daños internos, hemorragias y embolias gaseosas, también lesiones oculares y del tímpano, hasta distancias de un kilómetro del epicentro. Se estima que de toda la energía liberada por la reacción nuclear, un 50 % fue transformada en energía mecánica.

Este reparto de energía explica por qué, a pesar de la creencia general, las muertes y daños debidos a la radiación no fueron los más relevantes en las explosiones atómicas, tal como muestran las tablas siguientes.

Detalles médicos de los daños agudos en las víctimas de ambos bombardeos se resumen en este artículo de 1975.

Realmente, todos los efectos de las bombas tienen su origen en la radiación originada por la reacción nuclear, esta es la causa primera pues esta es la forma en que la energía se libera, pero los efectos observados en la población no fueron, en contra de la idea generalmente aceptada, efectos de la radiación, sino, principalmente, daños térmicos y heridas de origen mecánico. La siguiente imagen, emblemática, de una de las víctimas, no muestra, como generalmente se cree, una quemadura por radiación, sino una quemadura térmica asociada al flash de luz visible, como evidencia el efecto de la diferente coloración y textura del tejido y lo mismo puede afirmarse de la mayoría de fotografías de las víctimas que pueden encontrase en los medios y en la red. Efectos visibles tan graves asociados a la radiación solo pudieron ocurrir a las personas que estuvieron en la zona más próxima a los estallidos y sus daños térmicos y mecánicos fueron sin duda mucho más graves y evidentes que cualquier daño por radiación.

En la segunda parte del post repasaremos los daños por radiación observados en la población, tanto agudos como a largo plazo. También los efectos en aquellos irradiados in-utero y los efectos en la descendencia.

Pero dejo aquí para terminar un par de vídeos.

El primero, del canal AtomCentral.com, con la filmación remasterizada de uno de los muchos ensayos nucleares que los Estados Unidos realizaron en las décadas posteriores a la IIGM. Hay muchas grabaciones de estos ensayos, y todas nos trasladan a un escenario terrorífico que fue, durante décadas, mucho más que una remota posibilidad.

El segundo, el vídeo de presentación de la Campaña Internacional por la Abolición de las armas Nucleares (ICAN), premio Nobel de La Paz 2017. La abolición de las armas nucleares sería sin duda una gran noticia para todos. No soy un ingenuo, sé lo difícil que esto resulta en un mundo en lucha por los recursos, pero también sé que la humanidad ha logrado cosas más difíciles, y de hecho, de momento, aquí estamos a pesar de tener poder suficiente para habernos destruido unas cuantas veces.

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